1例晚期轉移性乳腺癌伴重度骨痛患者藥學監護效果評價*

李 梅，鄧小瑩，倪穗琴

（廣東省廣州市第一人民醫院，廣東 廣州 510180）

6%～7%的新發乳腺癌患者初次診斷即為進展期乳腺癌，而最初診斷為早期乳腺癌的患者，接受輔助治療后仍有30%最終會出現多發轉移［1］。進展期乳腺癌患者的中位生存期僅為2～4年，目前認為其無法治愈，但可采用手術、放射治療（簡稱放療）、化學治療（簡稱化療）、內分泌治療、靶向治療及免疫治療為主的綜合治療，治療目的是延緩疾病的進展，改善患者的生活質量，延長患者的生存期［2］。我院臨床藥師對1例晚期轉移性乳腺癌伴重度骨痛的住院患進行了全程藥學監護，協助臨床醫師制訂了合理的治療方案，減輕了患者的痛苦，使其最大程度獲益，現總結如下。

1 臨床資料

1.1 入院時情況

患者，女，51歲，體質量55 kg，身高156 cm，體表面積約1.63 m2，因“乳腺癌術后5年，骨痛3年，按期化療”于2017年11月28日入院。患者5年前出現右乳房腫塊，行右乳腺改良根治術＋系統淋巴結清掃術，術后病理示右側乳腺浸潤性小葉癌，免疫組化示雌激素受體（ER）（＋ ＋ ＋）、孕激素受體（PR）（＋ ＋ ＋）、原癌基因人類表皮生長因子受體2基因（CerB2）（＋＋）、表皮生長因子（EGFR）（－）、E－鈣粘素（－），淋巴結 0／13枚轉移，病理分期T2N0M0，術后予CAF方案（環磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶）化療5個療程后，先后服用“他莫昔芬及來曲唑”行內分泌治療。3年前出現腰痛，為牽涉性痛，持續時間不定，間有右下肢麻痹不適情況。自行停用內分泌治療藥物，予“布洛芬”止痛治療，疼痛無明顯好轉。1年前行SPECT檢查示：左下頜骨，胸骨，多個胸腰椎，左第2，3，5肋骨，右第6肋骨，雙側骶髂關節，雙側肱骨頭，右側髖骨見局灶狀及片灶狀放射性濃集灶，考慮全身多發性骨轉移。未給予進一步治療。2017年7月開始逐漸出現右下肢活動受限，伴反復牽涉性麻痹痛，夜間睡眠較差，疼痛數字評分法（NRS）評分為4～7分。2017年11月查胸、腹CT平掃及增強示：“右側乳腺癌術后”，右側腋下多發軟組織占位影，考慮多發淋巴結轉移；全身多發骨轉移。予“紫杉醇脂質體180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化療，輔以“他莫昔芬＋甲地孕酮”內分泌治療，過程順利。目前止痛治療方案為“羥考酮緩釋片20 mg q12h（12 h 1次）＋普瑞巴林75 mg bid（每日2次）＋塞來昔布 0.2 g bid”，患者麻痹性疼痛較前稍減輕，活動時仍間斷有下肢麻痹疼痛不適，夜間睡眠稍差，偶有痛醒情況發生。NRS評分為2～7分。近1個月來，患者精神可，飲食可，大、小便正常，體質量稍增加。既往對頭孢類藥物過敏，表現為一過性暈厥。2012年行子宮肌瘤手術，術后已停經。個人史、家族史等無特殊。

入院體格檢查示生命體征正常，卡氏生活質量（KPS）評分為60分。慢性面容，右鎖骨上可觸及數個腫大淋巴結，質硬、固定、無壓痛，直徑最大約2 cm，全身淺表淋巴結無腫大，右側乳房缺如，余未見明顯異常。入院查婦科腫瘤組合三項［癌胚抗原（CEA）定量、糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原 19 －9（CA19 －9）］、血常規、肝腎功能、心肌酶譜、心電圖等均未見明顯異常。

入院診斷：右乳腺浸潤性小葉癌術后復發并多發骨轉移、淋巴結轉移。

1.2 藥物治療過程

入院后，給予患者內分泌治療及“紫杉醇脂質體180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化療，并給予止痛等對癥治療。詳見表1至表3。患者入院當天出現爆發性疼痛，NRS評分為7分，予鹽酸嗎啡片10mg口服滴定，滴定24 h共用40 mg，次日換算為羥考酮緩釋片30 mg，12h口服1次，疼痛控制可，NRS評分為2分。11月29日，給予“紫杉醇脂質體180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化療，并給予化療預處理及預防化療所致惡心、嘔吐等藥物，化療過程順利，未出現惡心、嘔吐、過敏反應等不良反應。住院期間，患者未訴有感覺異常、肢體麻木、心臟不適等。12月1日，復查患者血常規及肝腎功能等未見明顯異常，予出院。

2 用藥分析

2.1 化療方案

化療方案的選擇：根據乳腺癌診治指南與規范，在決定治療方案前，應盡可能對復發或轉移部位進行活檢，明確診斷和重新評估腫瘤的ER，PR，HER－2狀態。另外，免疫組化學檢測CerB2（＋＋）的患者應進一步行原位雜交法（CISH）或熒光雜交法（FISH）檢測，以明確是否有基因擴增［3－4］。臨床藥師協助臨床醫師制訂治療方案時，建議重新評估腫瘤ER，PR，HER－2的狀態，臨床醫師接納上述建議，但患者考慮其自身經濟等因素予拒絕，并簽署知情同意書。該患者術后無病間隔期短，疾病進展迅速，為快速緩解疾病伴發癥狀，延緩腫瘤進展，首選化療合理。根據乳腺癌相關指南推薦，復發轉移性乳腺癌的首選化療方案包括單藥序貫化療和聯合化療。其中，聯合化療比單藥化療有更好的客觀緩解率和疾病進展時間，可使癥狀迅速緩解或使腫瘤迅速縮小，其方案包括環磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶，環磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶，環磷酰胺＋多柔比星，多柔比星＋多西他賽／紫杉醇等。需要指出的是，吡柔比星價格較多柔比星和表柔比星等蒽環類藥物低，且在中國臨床實踐中，用吡柔比星代替多柔比星可行。故該患者使用紫杉醇脂質體＋吡柔比星方案化療，每月1次，是否長期化療待評價該化療方案的療效、藥品不良反應和患者生活質量后權衡決定。

表1 患者住院期間的化療方案及化療所致不良反應的治療方案

表2 患者住院期間的內分泌治療方案

表3 患者住院期間的止痛治療方案

化療預處理：紫杉醇常見藥品不良反應除骨髓抑制、神經毒性、心血管毒性、肝臟毒性等外，還有過敏反應。可在使用紫杉醇前30 min靜脈注射地塞米松5～10 mg，肌肉注射苯海拉明50 mg，靜脈注射西咪替丁300 mg，以預防紫杉醇可能引發的過敏反應［5］。該患者使用紫杉醇脂質體前30 min使用地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁合理。

化療相關惡心嘔吐（CINV）的預防：化療方案致吐風險級別高、年齡較輕，且女性是發生CINV的獨立風險因素［6］。根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）止吐臨床實踐指南中關于靜脈用抗腫瘤藥物的致吐風險分級，吡柔比星用量＜60 mg／m2為中度致吐風險藥物，紫杉醇脂質體為低致吐風險藥物。根據聯合化療時應根據最高致吐風險級別的化療藥給予止吐藥的原則，該患者的紫杉醇脂質體＋吡柔比星化療方案為中度致吐風險級別。雖然患者既往使用止吐藥的情況不明，但該患者為使用中致吐風險化療的51歲女性，為CINV的高危人群，可按中度致吐風險選擇預防化療所致惡心嘔吐的藥物治療方案。按照時間發生的先后，CINV分為急性、延遲性、預期性、爆發性和難治性5種類型。延遲性惡心嘔吐多在化療24 h后發生，常見于順鉑、卡鉑、環磷酰胺和阿霉素化療時，可持續數天。根據化療所致惡心嘔吐指南推薦，可選用5－羥色胺3（5－HT3）受體拮抗劑＋地塞米松或神經激肽1（NK－1）受體拮抗劑或勞拉西泮或H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑方案預防化療所致惡心嘔吐。另外，指南還指出，H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑選擇性用于有胃部疾病的患者；NK－1受體拮抗劑僅選擇性用于有中度致吐風險的部分患者，如卡鉑用量≥300mg／m2、環磷酰胺用量≥600 ～1 000 mg／m2、阿霉素用量≥50 mg／m2。該患者飲食可，既往無胃部疾病，阿霉素用量＜50mg／m2，中度致吐風險，推薦使用地塞米松＋5HT3受體拮抗劑即可預防化療所致惡心嘔吐。該患者大范圍使用地塞米松＋昂丹司瓊（5HT3受體拮抗劑）＋奧美拉唑（質子泵抑制劑）預防化療所致惡心嘔吐略顯積極，且該患者平時并未使用胃腸道損傷高風險的藥物，長期使用奧美拉唑有過度使用質子泵抑制劑的嫌疑。臨床藥師建議臨床醫師停用奧美拉唑，臨床醫師接納上述建議，化療后第1天停用，停藥后，患者未出現明顯不適。

2.2 內分泌治療方案

根據乳腺癌的NCCN指南，對于復發或Ⅳ期乳腺癌且絕經的患者，可給予芳香化酶抑制劑、他莫昔芬、托瑞米芬、甲地孕酮等內分泌治療。結合患者自身的經濟情況，給予他莫昔芬和甲地孕酮內分泌治療合理。但除促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa）外，輔助內分泌治療和化療同時使用可能會降低療效，所以該患者應在化療后使用他莫昔芬和甲地孕酮進行內分泌治療。

2.3 止痛治療方案

該患者有他莫昔芬及來曲唑的長期用藥史，予查骨密度（BMD）及BND評分為－0.5，排除骨質疏松所致骨痛，結合病史及入院檢查結果考慮疼痛來源主要為乳腺癌伴全身多發性骨轉移及腫瘤壓迫神經所致癌痛。

患者入院時使用的止痛治療方案對疼痛控制不佳，且患者入院當天出現爆發性痛。根據癌癥疼痛診療規范及專家共識［7－8］，癌痛維持治療期間，當患者因病情變化，長效止痛藥物劑量不足時，或發生爆發性疼痛時，應立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定，解救劑量為前24 h用藥總量的10% ～20%。所以該患者出現爆發性疼痛時，臨床藥師結合“首選口服給藥”的原則，建議臨床醫師給予速效嗎啡片10mg進行疼痛滴定。

另外，考慮患者下肢麻痹性疼痛為腫瘤侵犯神經所致神經性疼痛，給予普瑞巴林治療后，麻痹性疼痛較前減輕，可繼續使用。但由于塞來昔布為非甾體抗炎止痛藥，常見胃腸道反應、肝腎功能損傷、心臟毒性等不良反應，不宜長期使用，且患者平時使用塞來昔布止痛療效并不佳，當非甾體抗炎鎮痛藥的用藥劑量達到一定水平后，增加用藥劑量不但不能增強其止痛效果，反而會增加藥品不良反應的發生［9］，故建議臨床醫師停用該藥，重新滴定疼痛治療劑量。

臨床醫師接納上述建議，停用塞來昔布膠囊，并予鹽酸嗎啡片10 mg進行疼痛滴定，患者24 h使用鹽酸嗎啡片進行疼痛滴定次數為4次，總滴定劑量為40 mg。指南指出，患者每日短效阿片解救用藥次數大于3次時，應當考慮將前24 h解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥。臨床藥師按照嗎啡（口服）：羥考酮（口服）＝（1.5～2）∶1的劑量進行換算，得出羥考酮每天的劑量為60～67 mg，故建議臨床醫師將止痛方案調整為羥考酮緩釋片30 mg口服，12 h 1次，臨床醫師接納上述建議，患者疼痛控制可，NRS評分2分。

3 討論

乳腺癌術后輔助全身治療方案的制訂，應基于患者乳腺癌復發風險的個體化評估，腫瘤病理分子分型，以及患者對不同治療方案的反應性。一般來說，復發轉移性乳腺癌選擇的治療方案，不僅要考慮患者腫瘤組織的ER，PR，HER－2狀況，還要考慮患者的年齡、月經狀態，疾病進展是否緩慢等因素。疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可首選內分泌治療，疾病進展迅速的復發轉移患者則首選化療，對于HER－2過表達的患者，應考慮含曲妥珠單抗的治療方案。

在癌癥化療過程中，最常見的不良反應就是CINV。急性劇烈的惡心嘔吐可能導致患者脫水、電解質紊亂、營養不良等，嚴重者可能因消化道黏膜損傷而發生出血、感染甚至死亡。此外，嚴重的嘔吐還可能造成患者心理上的改變，如抑郁、恐懼等，進一步加重化療的不良反應，導致化療無法正常進行，影響療效。因此，減輕或消除患者化療導致的惡心嘔吐癥狀，對保證化療的順利進行尤為重要。該患者化療后住院觀察2 d，臨床藥師并未監測到其有惡心、嘔吐癥狀。阿霉素所致延遲性惡心嘔吐多在化療后24 h后出現，該患者出院后亦不可放松警惕，臨床藥師對患者及家屬進行用藥教育時應囑其出現不適時及時就診。

另外，不管是吡柔比星還是紫杉醇脂質體，骨髓抑制都是劑量限制性毒性，且均主要表現為粒細胞減少。吡柔比星出現粒細胞減少平均最低值一般在化療后第14天，第21天恢復；而紫杉醇脂質體粒細胞減少發生的時間稍早，一般在用藥后8～10 d發生，其嚴重的中性粒細胞減少的發生率為47%［10－11］。患者住院時間較短，未監測到骨髓抑制的藥品不良反應并不代表其不會發生，故臨床藥師進行用藥教育時，還應指導患者出院后定期返院監測，如出現骨髓抑制應及時治療。

癌痛是腫瘤進展常伴發的一種疾病。疼痛是繼心率、血壓、脈搏和呼吸之后的第五大生命體征，它是一種與實際的或潛在的組織損傷，或與這種損傷的描述有關的一種令人不愉快的感覺和情感體驗，包括感覺、情感、認知和社會成分的痛苦體驗，治療疼痛對于改善癌癥患者生活質量至關重要［12］。

綜上所述，晚期轉移性乳腺癌伴重度骨痛的患者，化療及內分泌治療是減緩腫瘤進展的對因治療，而癌痛的治療是減輕患者痛苦的對癥治療，兩者均是提高患者生活質量，延長其生存期的重要舉措。臨床藥師在患者全程的用藥監護中，提高了患者治療方案的合理性，監測了其藥品不良反應的發生，參與臨床多學科治療，使患者治療個體化，獲益最大化。