紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

曹 暢，陳建清，康美玲，邱 鈞，高會(huì)會(huì)，鐘小紅，李三梅，史 濤

（廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院，福建 廈門 361005）

針對(duì)卵巢癌的一線化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物，其中紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈滴注是最常用的治療方法［1］。近年來(lái)，紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照研究陸續(xù)有報(bào)道，但各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)分散，樣本量偏小，結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一，且關(guān)于腹腔灌注的安全性結(jié)果也不一致。本研究中采用Meta分析法系統(tǒng)評(píng)價(jià)紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種、盲法不限。

研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理活檢證實(shí)為卵巢癌，不限年齡、種族、職業(yè)等。

干預(yù)措施：按治療方法的不同分為靜脈組和灌注組，靜脈組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈滴注給藥，灌注組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注給藥。兩組其他對(duì)癥治療方式均完全一致。

觀察指標(biāo)：①臨床療效，近期臨床總有效率、遠(yuǎn)期生存率、免疫調(diào)節(jié)功能，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR＋PR ＝總有效（RR）；②安全性，惡心，白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白水平下降，肝、腎功能損害，外周神經(jīng)毒性，聽力下降，過(guò)敏，脫發(fā)等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未給予紫杉醇腹腔灌注治療；除紫杉醇和順鉑外給予其他化療藥物；采用除化療之外的干預(yù)治療；隨訪不足1個(gè)月；回顧性研究；綜述性報(bào)道；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性報(bào)道等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed，Web of Science，中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），維普（VIP），萬(wàn)方（WANFANG）等數(shù)據(jù)庫(kù)，手工在百度、谷歌等網(wǎng)站補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限為建庫(kù)至2017年8月。中文檢索：主題詞“紫杉醇＋灌注＋卵巢癌”；英文檢索：paclitaxel perfusion and ovarian，再?gòu)闹腥斯ずY選聯(lián)合順鉑的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題與摘要，篩除與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，若為對(duì)照研究則閱讀全文，由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)。為避免或降低主觀偏倚，資料提取過(guò)程中，隱去作者姓名、刊物名稱、年份等信息，對(duì)每篇納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：隨機(jī)分配方法；分配方案隱藏；對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果評(píng)價(jià)者是否采用盲法；是否有失訪和退出，若有，是否進(jìn)行了意向性分析（ITT分析）。每篇文獻(xiàn)對(duì)照上述 4條內(nèi)容作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。完全滿足上述4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量為A級(jí)，即“正確或充分”，表明其發(fā)生各種偏倚的可能性小；其中1條或1條以上描述不清楚，質(zhì)量為B級(jí)，即“部分滿足”；其中1條或1條以上未描述，質(zhì)量為C級(jí)，有偏倚可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件評(píng)價(jià)，二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比（OR），以95%置信區(qū)間（CI）表示；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入的各項(xiàng)研究分析其異質(zhì)性，如果 P≥0.10，I2＜50%，則各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；如 P＜0.10，I2＞50%，則各研究間存在明顯異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性來(lái)源，如為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；如各研究間存在明顯異質(zhì)性時(shí)，僅作描述性研究。采用倒漏斗圖對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

計(jì)算機(jī)輔以手工檢索，共檢出386篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)363篇，外文文獻(xiàn)23篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入 15 篇 RCT，涉及 1 266 例患者［2－16］。納入研究的基本信息詳見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

近期療效評(píng)價(jià)：納入的15項(xiàng)研究均以總有效（CR＋PR）情況評(píng)價(jià)近期療效，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＞0.10，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，灌注組患者總有效率顯著高于靜脈組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝3.07，95%CI（2.38，3.97），P ＜ 0.001］。

發(fā)表偏倚性分析：以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖（見圖2），結(jié)果顯示，納入研究均在95%CI線之內(nèi)，圖形基本呈下寬上窄、左右對(duì)稱的倒漏斗狀，圖形無(wú)缺省，同時(shí)大部分研究結(jié)果基本集中于倒漏斗圖的中部，基本呈對(duì)稱分布，提示存在潛在的發(fā)表偏倚但總偏倚較小。

遠(yuǎn)期生存期分析：8項(xiàng)研究報(bào)道了兩組遠(yuǎn)期生存率，異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異（P＞0.1，I2＝0）。采用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，灌注組1年、2年、3年生存期高于靜脈組，均有顯著差異（P＜0.05）。詳見表2。

免疫調(diào)節(jié)功能：3項(xiàng)研究報(bào)道了免疫調(diào)節(jié)功能，灌注組和靜脈組患者治療前免疫細(xì)胞CD4＋和CD25＋陽(yáng)性率變化和 CD4＋／CD8＋比值均無(wú)明顯差異（P ＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者的CD4＋和CD25＋陽(yáng)性率較化療前均有明顯下降，且與化療前差異顯著（P＜0.05）；兩組患者免疫細(xì)胞CD4＋／CD8＋比值經(jīng)化療后均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；兩組 CD4＋和 CD25＋陽(yáng)性率變化和CD4＋／CD8＋比值組間對(duì)比無(wú)明顯差異（P ＞0.05）。詳見表 3。

安全性評(píng)價(jià)：11項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，所有患者均可耐受不良反應(yīng)，未出現(xiàn)治療性死亡的情況，不影響完成化療。詳見表4。需要注意的是，所有納入的研究中化療前均已預(yù)防性給予抗過(guò)敏藥物，因此觀察到的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低。另有研究提到，韓鳳香等［17］對(duì)9例攜帶乙型肝炎病毒（HBV）的卵巢癌患者采用紫杉醇聯(lián)合鉑類治療后出現(xiàn)HBV再激活，推測(cè)紫杉醇和鉑類均為細(xì)胞毒性藥物，聯(lián)用可導(dǎo)致攜帶HBV的卵巢癌患者HBV再激活［12］。因此，對(duì)于攜帶HBV的卵巢癌患者，化療時(shí)應(yīng)使用抗病毒藥干預(yù)。

表1 納入研究的基本信息

圖1 紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的總有效率Meta分析

3 討論

大部分卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療及放療有耐受性，被認(rèn)為是卵巢癌難治和復(fù)發(fā)的原因［18］。紫杉醇為天然抗腫瘤植物類藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，與其他化療藥物無(wú)交叉耐藥［19］。順鉑為烷化劑，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）等推薦，卵巢癌首選紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物的化療方案［20］。本研究結(jié)果顯示，在療效評(píng)價(jià)方面，研究數(shù)據(jù)均支持紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療的有效率、1年生存期、2年生存期、3年生存期均優(yōu)于靜脈滴注化療。應(yīng)用腹腔灌注療法腹腔內(nèi)藥物的濃度是靜脈給藥血中濃度高峰的 18 ～ 664 倍［21－22］，使藥物能在腹腔內(nèi)長(zhǎng)久保持高濃度，抑制腫瘤的增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。腹腔灌注化療可促使化療藥物經(jīng)毛細(xì)血管直接作用于腫瘤病灶部位，延長(zhǎng)藥物與腫瘤接觸的時(shí)間，從而提高療效［23］。另一方面，由于腹膜吸收藥物的速率較慢且不能完全吸收［4］，故納入研究的多數(shù)給藥方案中腹腔灌注的藥物劑量高于靜脈滴注，對(duì)療效也有一定影響。

圖2 紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的發(fā)表偏移分析

表2 遠(yuǎn)期生存期Meta分析

表3 免疫調(diào)節(jié)功能Meta分析（ ±s）

表3 免疫調(diào)節(jié)功能Meta分析（ ±s）

研究 組別 CD4＋和CD25＋ CD4＋／CD8＋李二虎2015舒進(jìn)忠2014項(xiàng)黎明2015灌注組靜脈組灌注組靜脈組灌注組靜脈組化療前3.15 ± 0.98 3.12 ± 1.13 3.07 ± 1.15 3.11 ± 1.09 3.13 ± 1.10 3.08 ± 1.12化療2周1.67 ± 1.05 1.60 ± 0.96 1.62 ± 0.77 1.64 ± 0.81 1.65 ± 0.85 1.63 ± 0.81化療前1.15 ± 0.39 1.17 ± 0.41 1.12 ± 0.48 1.14 ± 0.47 1.15 ± 0.48 1.13 ± 0.49化療2周1.83 ± 0.39 1.85 ± 0.44 1.79 ± 0.35 1.81 ± 0.36 1.82 ± 0.25 1.78 ± 0.36

表4 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

卵巢癌細(xì)胞可視為一種對(duì)自身細(xì)胞分裂調(diào)控失控的免疫細(xì)胞，外周血CD4＋和CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有免疫抑制效應(yīng)［3，7］，可抑制自身抗原和外源性的免疫反應(yīng)，阻止機(jī)體對(duì)自身同源細(xì)胞的免疫［8，24］。CD4＋／CD8＋正常范圍為 1.4～2.0，低于 1.4則提示機(jī)體存在免疫紊亂［25］。研究顯示，灌注組和靜脈組患者經(jīng)過(guò)化療后CD4＋和 CD25＋T 細(xì)胞陽(yáng)性率均顯著下降，CD4＋／CD8＋均升高到正常值；化療后，組間對(duì)比不明顯，說(shuō)明紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期卵巢癌，無(wú)論采用腹腔灌注法還是靜脈滴注法化療均可起到調(diào)節(jié)患者免疫功能的效果。

化療藥物腹腔灌注后，通常先經(jīng)過(guò)腹腔門靜脈系統(tǒng)，然后進(jìn)入肝臟代謝，藥物毒性降低，不良反應(yīng)減少［26］。但本研究結(jié)果顯示，惡心、血小板減少、關(guān)節(jié)肌肉痛、腎功能不全、聽力下降、心功能不全、過(guò)敏的發(fā)生率差異不顯著。白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性、肝功能不全和脫發(fā)的發(fā)生率差異顯著，其中除脫發(fā)發(fā)生率是靜脈組高于灌注組外，其余均為灌注組高于靜脈組。可能原因是藥物經(jīng)腹膜吸收較慢且不完全［4］，大多數(shù)研究中灌注組比靜脈組增加了化療藥物劑量和給藥次數(shù)，從而增加了不良反應(yīng)。有報(bào)道稱，紫杉醇在腹膜腔吸收較慢且持久，可在腹腔灌注后持續(xù)存在1周以上［12，16］。因此，長(zhǎng)期治療腹腔灌注有助于增強(qiáng)療效和減輕不良反應(yīng)。

目前，腹腔灌注化療也存在一些實(shí)際問(wèn)題亟待解決，如確定卵巢癌腹腔最優(yōu)的化療方案、藥物劑量、間隔時(shí)間、療程，以及最佳的腹腔置管時(shí)機(jī)、置管種類及定位等，如何更好地解決腹腔灌注化療局部毒性問(wèn)題，如化學(xué)性腹膜炎、腹腔粘連等。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助治療卵巢癌具有良好的近期療效，可減少不良反應(yīng)，安全性較好。但受納入研究方法學(xué)的限制，這一結(jié)論還需要開展大規(guī)模、多學(xué)科、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。