渝西地區(qū)幽門(mén)螺桿菌流行病學(xué)調(diào)查及耐藥狀況臨床研究

周 鋼

（重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 402260）

幽門(mén)螺桿菌（HP）被認(rèn)為是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍和胃黏膜相關(guān)淋巴瘤的主要病因，并被世界衛(wèi)生組織（WHO）正式列為胃癌的第一類(lèi)致癌因子。傳統(tǒng)治療HP的經(jīng)典方法為以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或鉍劑為基礎(chǔ)聯(lián)合2種抗生素的三聯(lián)7 d療法，曾因其HP根除率高、不良反應(yīng)少、依從性好等特點(diǎn)而被全球引為首選方案，常用抗生素包括克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。但因抗生素濫用情況嚴(yán)重，HP耐藥情況日趨嚴(yán)重，傳統(tǒng)三聯(lián)療法的有效率已降至 80.00% 以下［1－2］。研究發(fā)現(xiàn)，根除HP的首次治療成功率非常關(guān)鍵，因?yàn)殡S著治療次數(shù)的增加，HP的根除率會(huì)逐步下降［3］。HP耐藥率存在地區(qū)差異，主要與不規(guī)范使用抗生素有關(guān)，因此，明確當(dāng)?shù)氐腍P感染率及對(duì)抗生素的耐藥狀況，對(duì)于指導(dǎo)正確使用抗生素抗HP與防止HP耐藥具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：4周內(nèi)未使用質(zhì)子泵抑制劑、H2－受體拮抗劑、鉍劑及抗生素；首次接受根除HP治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)藥物過(guò)敏史；消化道大出血和幽門(mén)梗阻、穿孔等并發(fā)癥；消化道手術(shù)史；嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；哺乳期及妊娠期；胃黏膜重度異型增生或病理疑有惡變。

病例選擇與分組：回顧性分析重慶市江津區(qū)、永川區(qū)、合川區(qū)、銅梁區(qū)、璧山縣（現(xiàn)璧山區(qū)）、潼南縣（現(xiàn)潼南區(qū)）等渝西地區(qū)2012年至2016年共1 000例門(mén)診患者的14C－尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果。其中男546例，女454例；患者平均年齡 38.7歲，15～39歲 378例，40～59歲453例，60歲以上179例；經(jīng)內(nèi)鏡診斷慢性非萎縮性胃炎221例，慢性胃炎伴糜爛145例，胃潰瘍126例，十二指腸球部潰瘍160例；150例HP菌株均為我院門(mén)診患者胃鏡活檢標(biāo)本培養(yǎng)所得。選取其中400例患者，隨機(jī)分為4組，每組100例，分別口服標(biāo)準(zhǔn)劑量雷貝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素、雷貝拉唑＋克拉霉素＋甲硝唑、雷貝拉唑＋阿莫西林＋左氧氟沙星、雷貝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮，每日2次，療程10 d。

1.2 方法

14C－尿素呼氣試驗(yàn)：應(yīng)用HUBT－01型幽門(mén)螺桿菌測(cè)試儀進(jìn)行14C－尿素呼氣試驗(yàn)。患者檢查前禁食或進(jìn)食2 h后，吞服14C－尿素膠囊，靜坐25 min，開(kāi)啟CO2集氣劑1瓶，插入氣體導(dǎo)管吹氣直至顏色變?yōu)闊o(wú)色，在吸收劑瓶中加入4.5 mL稀釋閃爍液，將待測(cè)樣品瓶放入測(cè)量室，按測(cè)量鍵開(kāi)始測(cè)量。判定值（UBT）＞100 dpm／mmol為陽(yáng)性。

HP培養(yǎng)和檢測(cè)：胃鏡下夾取患者兩塊胃竇部黏膜，一起做快速尿素酶試驗(yàn)，如為強(qiáng)陽(yáng)性，則將另一塊置于HP轉(zhuǎn)送液中。將標(biāo)本涂于加有抗生素添加劑的布氏肉湯血平板上，在 5%O2，5%H2，10%CO2，80%N2的混合氣體中，37℃培養(yǎng)3 d。若培養(yǎng)基上長(zhǎng)出無(wú)色透明、針尖大小、似露滴的菌落，則行革蘭染色鏡檢和快速尿素酶試驗(yàn)，全部符合標(biāo)準(zhǔn)者，確定為HP。置脫纖維滅菌羊血中，－80℃保存。

藥敏試驗(yàn)：生理鹽水制備菌懸液，麥?zhǔn)媳葷釣?個(gè)濁度（相當(dāng)于 1.5 ×109cfu ／mL），吸取 90 μL 菌懸液涂布于90 mm哥倫比亞瓊脂培養(yǎng)皿，將甲硝唑（5 μg）、克拉霉素（15 μg）、阿莫西林（5 μg）、呋喃唑酮（15 μg）及左氧氟沙星（5 μg）標(biāo)準(zhǔn)藥敏紙片（美國(guó)Oxid公司）貼在培養(yǎng)基表面，微需氧環(huán)境（5%O2及10%CO2）37℃恒溫培養(yǎng)72 h后測(cè)量抑菌圈大小。耐藥判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：患者停藥4周后復(fù)查14C－尿素呼氣試驗(yàn)，陰性方為根除治療成功。對(duì)于前2種方案治療失敗者，隨機(jī)應(yīng)用后2種方案予以補(bǔ)救治療。

表1 幽門(mén)螺桿菌耐藥判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表 2。耐藥率克拉霉素為 21.33%（32／150），甲硝唑?yàn)?54.00% （81 ／150），阿莫西林為 2.00%（3 ／150），左氧氟沙星為 4.00%（6 ／150），呋喃唑酮為 0（0／52）。雷貝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素與雷貝拉唑＋克拉霉素＋甲硝唑?qū)P首次治療根除率分別為78.00%與52.00%，低于80.00%。雷貝拉唑＋阿莫西林＋左氧氟沙星與雷貝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮對(duì)HP首次治療根除率分別為92.00%與95.00%。對(duì)于克拉霉素與甲硝唑治療失敗的患者，使用上述2種方案HP根除率分別為85.00%與90.00%。

表2 HP感染基本情況

3 討論

全球約50%的人群已感染HP，中國(guó)作為感染率較高的國(guó)家，各地人口感染率差異較大［4］。渝西地區(qū)地形以丘陵為主，自然資源較豐富，但人均占有量相對(duì)較少，經(jīng)濟(jì)發(fā)展基礎(chǔ)條件較好，人口約1000萬(wàn)，占重慶市的1／3。本研究顯示，該地區(qū)自然人群HP總感染率為54.60%，為HP感染高發(fā)區(qū)，男性感染率明顯高于女性，考慮可能與男性吸煙、在外用餐機(jī)會(huì)多、衛(wèi)生習(xí)慣差有關(guān)。

研究顯示，該地區(qū)各年齡段HP感染率均較高，說(shuō)明HP對(duì)于各年齡段人群均普遍易感，且一旦感染，難以自然清除。40～59歲年齡段為HP感染的高峰段，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類(lèi)人群的HP篩查與防治。60歲起HP感染率有所回落，可能與該類(lèi)人群健康意識(shí)增強(qiáng)、飲食習(xí)慣改善、藥物應(yīng)用增多等因素有關(guān)。

目前，消化性潰瘍、慢性胃炎伴胃黏膜糜爛已被列為需要根除HP的適應(yīng)證。本研究結(jié)果顯示，慢性胃炎患者與普通人群HP感染率相似，而慢性胃炎伴糜爛、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍患者HP感染率呈明顯遞增趨勢(shì)，說(shuō)明該三類(lèi)疾病的發(fā)生與HP感染相關(guān)，但程度不同。HP感染應(yīng)是十二指腸球部潰瘍發(fā)生的主要病因，而胃潰瘍、慢性胃炎伴糜爛的發(fā)生更具多因性。

HP耐藥已成為全球性問(wèn)題，隨著耐藥菌的產(chǎn)生，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林或PPI＋克拉霉素＋甲硝唑）根除率已低于80%［5－7］，其主要原因考慮為抗生素耐藥。甲硝唑與克拉霉素是三聯(lián)療法中的一線用藥，但近年來(lái)出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥情況。HP對(duì)甲硝唑的耐藥是全球性的，并呈迅速上升趨勢(shì)，成人為10% ～50%，發(fā)展中國(guó)家為77%～95%，我國(guó)甲硝唑的耐藥率為60% ～70%［8－9］。克拉霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，早期資料顯示其耐藥率低（不超過(guò)10%），但隨著該藥的廣泛使用，其耐藥率也逐年上升，對(duì)克拉霉素的耐藥率歐洲國(guó)家為 0～28.3%［10］，亞洲國(guó)家從 1987年的 0上升到 2001 年的 22.1%［11－12］。我國(guó)的情況與世界其他國(guó)家類(lèi)似，耐藥率也呈逐年升高趨勢(shì)，其中對(duì)克拉霉素的耐藥率由 1995 年的 0 上升到 20% ～ 38%［8－9，13］。

有研究發(fā)現(xiàn)，HP的根除應(yīng)盡量在第1次治療時(shí)取得成功，復(fù)治者的根除率會(huì)隨著治療次數(shù)的增加而逐漸下降［3］。因此，首次治療方案應(yīng)選用耐藥率低且治療失敗后不易產(chǎn)生耐藥的抗生素。

本研究結(jié)果顯示，渝西地區(qū)克拉霉素耐藥率為21.15% （11 ／52，＞ 20% ），甲硝唑耐藥率為 53.85%（＞40%），屬于高耐藥地區(qū)，已超過(guò)指南推薦使用的標(biāo)準(zhǔn)［14］。而本地區(qū)HP對(duì)阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮的耐藥率極低，尤其是呋喃唑酮尚未發(fā)現(xiàn)有HP菌株對(duì)其耐藥。從治療效果看，PPI＋阿莫西林＋克拉霉素與PPI＋克拉霉素＋甲硝唑?qū)P首次治療根除率分別為78.00% 與 52.00% ，均低于 80.00% 。說(shuō)明在該地區(qū)選用甲硝唑與克拉霉素，作為首次治療方案抗生素用藥治療失敗率高，且易產(chǎn)生耐藥菌。因此，在首次治療HP時(shí)應(yīng)盡量避免使用甲硝唑與克拉霉素，原則上不應(yīng)重復(fù)應(yīng)用。PPI＋阿莫西林＋左氧氟沙星與PPI＋阿莫西林＋呋喃唑酮對(duì)HP首次治療根除率分別為92.00%與95.00%，達(dá)到了理想的效果。對(duì)于克拉霉素與甲硝唑治療失敗的患者，使用上述2種方案也顯現(xiàn)出了良好的療效，根除率分別為85.00%與90.00%。

綜上所述，渝西地區(qū)為HP感染高發(fā)地區(qū)，以中年患者為高峰人群，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該人群的宣傳教育和防治，且該地區(qū)對(duì)甲硝唑、克拉霉素耐藥率極高，屬于高耐藥地區(qū)，標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法已不適合作為該地區(qū)首次根除HP的治療方案。阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮可作為根除HP的優(yōu)選用藥。