基于數據挖掘分析古今中醫治療干眼癥的用藥規律*

正常眼球表面覆蓋一層淚膜，而淚膜的穩定性依賴于其脂質層、水液層、黏蛋白層3者的量、質的正常及淚液動力學的正常［1］。干眼癥是由于淚液的質或量異常，或淚液的動力學異常引起的淚膜不穩定及眼表面的損害，從而導致眼部不適癥狀的一類疾病［2］。臨床表現為白睛不赤不腫，自覺眼內干澀不適，視物昏朦等主癥［3］。中醫將其歸屬為“白澀癥”“白澀”“干澀昏花”“神水將枯”“白痛”“澀翳”“眼干”“燥證”“神水苦瘁”“神水將枯癥”等范疇。

隨著電子產品的普及、環境污染、手術并發癥等諸多因素，干眼癥隨年齡的增長患病率呈上升趨勢，年齡趨向年輕化，且女性患病率高于男性［4-5］。國內流行病學調查顯示：2005年對西藏地區680例40～80歲人群進行調查發現干眼發病率為19.26%［6］。2008 年對青海地區 1 500 名17～73歲的牧民進行了調查，發病率為59.10%［7］。2008—2009年對上海市江寧街道20歲及以上人群采取整群隨機抽樣調查，發現患病率為30.05%，其中男性患病率為24.11%，女性患病率為33.78%［8］。2007—2008年對廣西柳州調查10 687名普通人群中干眼患者1179例，平均患病率為11.03%［9］。

本文將對古今中醫治療干眼癥的中藥進行統計分析，進一步探討用藥規律，以期指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1數據來源人工檢索古今醫籍資料包括《審視瑤函》《證治準繩》《圣濟總錄》《普濟方》《秘傳眼科龍木論》《金鑒》《眼科臨證筆記》《眼科全書》《方劑大辭典》《中醫眼科學》及現代文獻研究報道等資料，查找從古至今用于治療干眼癥的方劑及中藥，共涉及22首古方、49首現代方和4首經驗方，總計75首方劑。

1.2納入與篩選對上述75首方劑進行整理，查詢、收錄每首方劑中的藥味，建立數據庫。并根據2010年版《中國藥典》對中藥進行統一標準化命名，如：大熟地、熟地黃統一為熟地；生地黃統一為生地；麥門冬統一為麥冬；當歸身、當歸尾統一為當歸；云故紙、破故紙統一為補骨脂；金石斛、楓斗統一為石斛；草龍膽、龍膽草統一為龍膽；黑參統一為玄參；山萸肉統一為山茱萸；枸杞統一為枸杞子；橘皮統一為陳皮；龜甲膠、龜甲、生龜甲統一為龜甲；白茯苓、云苓統一為茯苓；懷牛膝統一為牛膝；炙甘草、粉甘草統一為甘草；元胡統一為延胡索等。

最終建立模擬數據庫，統計所有單味中藥出現的權重和頻次，選取頻次＞9次的藥味進行聚類分析。

1.3排除標準排除：1)最新《中華人民共和國藥典》中禁止使用的藥物，如羚羊角散(《圣惠》卷三十二)里所用的羚羊角屑等；2)古方中少見藥引子及失傳藥物與用法，如點眼金華水麗(《審計總錄》卷一〇六)里所用的青古老錢；3)不合理用藥，如七寶散(《御藥院方》卷十)里將“將黃連水和爐甘石末內，用紙糊三二兩重，坐于灰池內，滲令干，次用枯白礬一錢，同研為細末。每點一黃米大于大眥頭，漸加至一綠豆許。每日只點一箸。”此處爐甘石不應涂于患眼處。

1.4研究方法對入選的主方和加減藥物建立統一數據庫：對無加減變化的方劑，全方錄入；對含有藥物加減的方劑，在主方的基礎上加入或除去加減藥味；同一文獻不同證型加減變化按不同方劑錄入。

1.5統計學方法將所有數據雙人錄入Excel 2016表格，并依次進行篩選、統一標準化命名、核查合格的方藥等，建立數據庫。應用“圖悅”在線詞頻分析工具，對調查數據進行頻數、權重分析。再運用SPSS 22.0軟件對數據進行一般描述性分析、聚類分析。

2 結果

2.1用藥頻次最終納入有效樣本164味，所有藥物頻次總計695次，其中單味藥用藥頻次≥10的有19味。按頻次排序，前10位的藥味依次是甘草、枸杞子、熟地黃、麥冬、菊花、當歸、白芍、茯苓、牡丹皮、玄參，見表1。

表1 治療干眼癥藥物使用頻次≥10的藥物

2.2中藥種類最終納入有效樣本18種，40類。其中藥物種類使用頻次≥10的有17類。按頻次排序，前10位的中藥類別依次是補陰藥、補氣藥、補血藥、發散風熱藥、清熱涼血藥、清熱瀉火藥、利水消腫藥、清熱燥濕藥、活血調經藥、利尿通淋藥。藥物使用頻次以補陰藥出現最多，共95次占13.67%；其次是補氣藥77次占11.08%；補血藥70次占10.07%；發散風熱藥56次占8.06%；清熱涼血藥47次占6.76%。出現頻次為1次占0.14%～0.29%的中藥類別為潤下藥、峻下逐水藥、利水退黃藥、溫里藥、止血藥類等。

中藥治療干眼癥除祛風濕類藥、驅蟲藥及涌吐藥未涉及，其余藥類均有應用。以解表藥、清熱藥、利水滲濕藥及補虛藥應用最廣，見圖1。

2.3聚類分析將頻次≥8次以上的23種藥物根據類間距離的大小進行分類，直觀顯示整個聚類過程。

聚7類時，五味子、人參、防風、黃芪、黃連、澤瀉、山茱萸、黃芩、川芎聚為1類，這類藥大多味甘、性溫，歸肺、心經，有補、止的作用；車前子、薄荷、山藥、生地黃、玄參聚為1類，這類藥多味甘、性寒涼，多歸肝、肺經，有清、泄、固的作用；枸杞子、熟地黃聚為1類，這類藥味甘、性偏平，歸肝、腎經，功效多滋陰、益精；甘草聚為1類；茯苓、牡丹皮聚為1類，這類藥多歸心經，有除煩、安神的作用；當歸、白芍聚為1類，這類藥多歸肝經，有養血、止痛功效；麥冬、菊花聚為1類，這類藥多味甘、苦，性微寒，有清的作用。

聚4類時，五味子、人參、防風、黃芪、黃連、澤瀉、山茱萸、黃芩、川芎、車前子、薄荷、山藥、生地黃、玄參聚為1類，共14味，這類藥多味甘，單味藥多歸2條及以上經脈，共涉及了9條經脈，經脈歸經總頻次為46次，其中單味藥物出現肝經、腎經頻次與14味總藥味歸經頻次的比值均為8∶46，其次為肺經(與總歸經頻次的比值為7∶46；枸杞子、熟地黃、甘草聚為1類，這類藥多味甘，有滋補功效；茯苓、牡丹皮聚為1類，這類藥多歸心經，有除煩、安神的作用；當歸、白芍、麥冬、菊花聚為1類，這類藥多味甘，多歸肝經，功效多偏陰。

圖1 治療干眼癥藥物種類使用頻次

聚3類時，五味子、人參、防風、黃芪、黃連、澤瀉、山茱萸、黃芩、川芎、車前子、薄荷、山藥、生地黃、玄參聚為1類；枸杞子、熟地黃、甘草聚為1類；茯苓、牡丹皮、當歸、白芍、麥冬、菊花聚為1類，這類藥多味甘，多歸肝經，功效多涉及氣、血。

聚2類時，五味子、人參、防風、黃芪、黃連、澤瀉、山茱萸、黃芩、川芎、車前子、薄荷、山藥、生地黃、玄參聚為1類；枸杞子、熟地黃、甘草、茯苓、牡丹皮、當歸、白芍、麥冬、菊花聚為1類，共9味，這類藥多味甘，涉及經脈均在3條及以下，共涉及5條經脈，經脈歸經總頻次為24次，歸經多歸肝、心經，單味藥物出現占9味，總藥味歸經頻次最多的為肝經(6∶24)，其次為心經(5∶24)，其中腎經、脾經、胃經3條經脈比例相同，均為3∶24，見圖2。

圖2 古今治療干眼癥中藥統計頻次≥8的中藥聚類樹形圖

3 討論

3.1頻數分析本研究顯示，甘草、枸杞子、熟地黃、麥冬、菊花、當歸、白芍、茯苓、牡丹皮、玄參使用頻次占前10。中藥類別占前5的依次是補陰藥、補氣藥、補血藥、發散風熱藥、清熱涼血藥。由此可見，臨床雖常以肝腎虧虛型干眼癥常見，但多有兼夾癥候，且兼癥患病率較高。《審視瑤函·卷之三·白痛》曰：“白眼痛有表里等癥，或疼極而痛，從外走內者，宜溫之散之；有不紅腫而澀痛者，火伏氣分，瀉白散為主；有白珠變青藍色，乃郁邪蒸逼，走散珠中，亟宜調氣以養之”，提出陰精虧虛是干眼癥發病的基礎，以“益氣養陰、滋補肝腎、疏肝理氣、補益肝血”為治療大法，佐以健脾清熱活血。此次用藥分析可見，氣血不足、表熱證也多見，氣血不足臨床常用補氣藥、補血藥，如甘草、黃芪、白術、山藥、熟地黃、當歸、阿膠、龍眼肉等；表熱證臨床常用發散風熱藥、清熱涼血藥，如：菊花、玄參、牡丹皮、生地黃等。

目前干眼癥發病逐年增多，不僅表現為成人有逐年增多的趨勢，且逐漸有低齡化趨勢，這與現代社會生活環境的改變、視頻終端的普及等有關［10］。干眼癥的發生主要由于津液不能潤澤目睛，一方面津液生成不足，另一方面津液輸布不及［11］。鄭靜等［12］將干眼癥患者按肺陰不足、陰虛濕熱、氣陰兩虛3型辨證論治。來曉娟等［13］運用經驗方潤燥明目湯(藥物組成：草決明20 g，菊花12 g，石斛 18 g，生地黃 15 g，白芍藥 15 g，丹參9 g)治療電腦干眼癥。林秋霞等［14］將干眼癥辨證為屬肺腎陰虛型。樊小青等［15］研究發現干眼癥與中醫體質存在一定的相關性，多見于陰虛質、氣虛質、濕熱質，與干眼癥的病機基本一致。臨床治療干眼癥應審病論因，不單從補益肝腎入手，應結合患者本身辨證論治，以提高中醫藥治療干眼癥的療效。

3.2聚類分析與假說聚類分析方法可將一組數據按照本身的內在規律較合理地分為幾類，縮小了以往憑主觀判斷所造成的誤差，使數據分析結果更具客觀性［16］。并且聚類分析是在沒有“先驗”知識的情況下進行的分類，更具有科學性和客觀性［17］。本研究顯示古今用于治療干眼癥的中藥四氣偏向不明顯，大多味甘，歸肝、腎、心經，功效大多涉及滋陰、補血、明目、止痛等作用，兼顧清熱、除濕、活血、疏肝等作用。

通過本研究發現的用藥規律，擬定治療干眼癥的基本方，該方經過用藥分析挖掘研究和甘肅中醫藥大學吳紅彥教授指導所得，總體療效尚不確定，有待于臨床觀察，具體方藥組成如下：生地黃 24 g，生黃芪 20 g，麥冬 24 g，當歸 18 g，枸杞子15 g，山茱萸 12 g，生山藥 12 g，菊花 15 g，茺蔚子12 g。本方以益氣養陰，生津潤目，兼活血化瘀為原則，生地黃、生黃芪二者為君藥，共奏益氣生津，培土生金之功；麥冬、當歸、枸杞子為臣藥，可補肺益腎，滋陰活血，通絡化瘀；山茱萸、生山藥、菊花、茺蔚子為佐藥，補腎益脾，清肝明目，退翳。臨證加減：兼肝經有熱加牡丹皮12g、青箱子12g、郁金12g；兼血瘀加牡丹皮12 g、丹參18 g、莪術10 g；兼濕熱加生薏苡仁20 g、澤瀉20 g。

總之，利用頻數分析法和聚類分析法可較好地挖掘古今中醫藥治療干眼癥的用藥規律［18］。Ridder等［19］研究發現，人工淚液短期內可改善淚膜穩定性，但長期效果不佳。從臨床用藥可以看出，人工淚液點眼結合中醫的辨證論治，經臨床觀察患者的干眼癥狀、體征及實驗室指標均有一定程度的改善，體現了中醫藥治療的優勢，但更全面更確切的用藥經驗尚需進一步深入研究和探討。