聽覺誘發電位對早期帕金森病患者藥物治療后認知功能受損的評估

張 媚 張細六 陳志偉 熊 濤 朱燦敏

(武漢市第五醫院神經內科，湖北 武漢 430050)

帕金森病(PD)是一種常見的神經變性疾病。多數患者在發病早期就存在認知功能障礙,隨病情進展其發生率明顯增高〔1～3〕。關于PD的認知功能障礙發病機制尚不清楚,部分抗PD藥物可能是加速認知功能惡化的重要因素〔4〕。目前PD患者認知功能評定主要依賴于神經心理學測試，但缺乏全面性和特異性，且受諸多因素影響。事件相關電位(ERP)是用于腦認知功能常用的電生理方法之一，受主觀因素影響較小〔5〕。本研究探討早期PD患者服用多巴胺(DA)藥物后認知功能改變的情況及其可能機制。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2014年3月至2015年3月武漢市第五醫院住院或門診初診為原發性PD患者30例，隨機選擇同意服用左旋多巴(L-dopa，主要為美多芭)17例為PD-T組，日服美多芭187.5～500.0 mg，男12例，女5例，年齡(56.75±4.23)歲，受教育年限(9.34±3.08)年；不同意服用美多芭13例為PD組，男10例，女3例，年齡(57.38±5.42)歲，受教育年限(9.76±4.23)年。選取同期我院住院或門診健康體檢者15人為對照組，男11人，女4人，年齡(55.34±6.47)歲，受教育年限(10.29±4.32)年。PD患者均符合英國PD協會腦庫制定的原發性PD診斷標準、中醫學會神經病學分會運動障礙及PD學組制定的診斷標準，且由2名主治以上醫師詳細詢問病史和神經系統查體,并行頭顱磁共振成像(MRI)檢查，排除各種PD綜合征。對照組排除長期飲酒、糖尿病、抑郁癥、焦慮癥等。本研究方案經PD院醫學倫理委員會批準，并告知所有受試者。3組性別、年齡、受教育程度差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 3組分別在治療前、治療后3個月采用簡易智能狀態檢查(MMSE)評估認知功能；進行聽覺誘發電位檢查，并記錄N200、P300潛伏期(PL)，P300波幅(Amp)。MMSE共30題，主要包括5個方面：定向力10分，記憶力3分，注意力及計算力5分，回憶力3分，語言能力9分。每項正確回答得1分，回答錯誤或不知道0分；27～30分為正常；21～26分為輕度認知功能障礙；10～20分為中度認知功能障礙；0～9分為重度認知功能障礙。誘發電位檢查應用美國產Nicolet Viking Ⅳ D型誘發電位儀檢測，在電磁屏蔽室內進行。參照國際腦電圖學會的10/20系統，記錄電極，分別置于Cz、Pz處，參考電極A1、A2置于雙側耳垂，FPz接地，極間電阻小于5 kΩ，濾波0.5～100.0 Hz，分析時間1 000 ms。由耳機給予雙側短聲刺激，采用Oddball聽覺刺激模式，刺激為兩種聲調的辨別，其中靶刺激頻率為2 000 Hz，非靶刺激為1 000 Hz，刺激呈現的平臺期為50 ms，上升下降各為10 ms，強度為72 dB。靶刺激概率為20%，非靶刺激為80%，兩者無規律交替出現，刺激呈現頻率為0.7 c/s，高頻濾波30 Hz，低頻濾波1 Hz，計算機自動排除偽差，總數為200次。

1.3統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.13組MMSE總分及各分項比較 治療前，PD-T組、PD組與對照組總分(t=3.950、2.889)、注意力和計算力(t=2.325 4、1.939)、語言能力(t=2.374 1、2.510 4)差異有統計學意義(P<0.05)；治療后3個月，PD-T組、PD組與對照組總分(t=3.339、1.812)、記憶力(t=2.720 7、2.388 8)、注意力和計算力(t=1.736 7，1.709)、語言能力(t=1.851 4，1.718 0)差異統計學意義(P<0.05)，3組記憶力與治療前差異有統計學意義(P<0.05)；治療前后PD-T組與PD組MMSE總分及各項差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組治療前后MMSE總分及各分項比較分)

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05；下表同

2.23組治療前后聽覺誘發電位N200、PL及Amp比較 治療前，PD-T組、PD組與對照組N200(t=1.713 3、2.147 6)、PL(t=1.955 9、1.824 0)及Amp(t=4.160 3、3.315 8)差異有統計學意義(均P<0.05)；治療后3個月，PD-T組N200、PL與對照組差異無統計學意義(t=0.910 4,0.917 8,P>0.05)，PD組與對照組差異有統計學意義(t=1.695 4、1.860 7，P<0.05)，PD-T組、PD組與對照組Amp差異有統計學意義(t=3.341 8、2.368 3，P<0.05)；治療前后PD-T組與PD組N200、PL及Amp差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組聽覺誘發電位比較

3 討 論

PD是一種以黑質DA能神經元變性、缺失和路易小體形成為病理特征，以運動功能障礙為主要表現的神經系統變性疾病。有研究報道超過80%的PD患者會出現認知功能的改變，而約30%將最終發展為PD癡呆(PDD)〔6〕。PD認知損害的形式多樣，主要有視空間能力障礙、記憶障礙、智力障礙、語言障礙及額葉缺陷等〔7～9〕。聽覺誘發電位是利用疊加技術記錄人腦對某一刺激信息進行認知加工時頭皮上的電位變化。其內源性成分包括N200、P300波，受心理因素影響較大。PL代表大腦對外部刺激進行分類、編碼、識別的速度，Amp反映大腦信息加工時有效資源動員的程度，能夠客觀反映大腦認知和判斷等高級思維活動〔10〕。由于P波的產生與額葉、頂葉、顳葉等大腦皮質和丘腦下部基底核等皮質下結構有關。當病變累及此結構后，使參與認知活動的神經元同步興奮性降低，突觸電位總和下降，Amp降低〔11〕。

本研究MMSE評定與正常人群比較存在認知功能障礙，與既往研究相符〔12,13〕。早前研究通過對PD患者進行聽覺誘發電位檢查發現，即使在PD的早期也存在認知功能障礙〔14,15〕，本研究表明ERP檢查對早期PD認知功能減退的評估可靠〔16,17〕。PD認知損害的病理機制存在爭議,一般認為PD記憶障礙可能與紋狀體和額葉新皮質區有關,DA神經遞質的缺乏可能是造成記憶功能障礙的主要原因。Aarsland 等〔18～21〕研究表明，在新診斷和未治療的PD患者中有19%患有非癡呆認知功能損害，其與黑質紋狀體兒茶酚胺和DA神經遞質傳遞障礙有關。

PD患者在經過左旋多巴等治療3個月后，多數運動功能有明顯改善，但關于認知電位的改變有不同的結論。本研究說明L-dopa治療PD患者時，對智能狀況無明顯改變，PL的改善可能與其運動功能改善后，在做P300檢查時按鍵速度加快有關，并非智能改善所致〔22,23〕。這可能與中樞性認知過程、運動系統等無明顯關聯，即PD患者的智能障礙與中樞性DA能神經機制關系不大，在對PD患者進行DA替代治療時，不會改變PD患者的智能狀況。關于N200、P300的PL明顯改善，可能與中樞性DA能神經遞質的補充有關〔24〕。但是，無論PD患者服藥與否，其認知功能隨病情進展都會有所下降，本研究發現，PD患者隨時間推移，其記憶力缺失逐漸加重。有研究發現未經治療的PD患者，其P300的PL與正常對照者無差別，經L-dopa治療6個月后其P300的PL顯著延長，認為可能是L-dopa對DA耗竭后的紋狀體過度刺激而非替代造成的〔25〕。Naskar等〔26〕研究表明老年PD晚期患者無論是服用藥物治療還是給予深部腦電刺激(DBS)治療均有P300 PL延長、Amp下降，提示PD患者隨時間推移認知功能障礙進一步加深。關于DA遞質對認知功能的影響，目前研究尚不多，有報道這種作用可能呈倒“U”形，DA水平下降時補充DA能制劑對認知障礙有改善作用，但DA過量時卻損害認知功能〔27〕。有報道L-dopa的神經毒性作用可能與其自身氧化代謝分解產物大量破壞DNA，導致神經細胞凋亡或死亡、抑制黑質細胞線粒體復合酶Ⅰ等有關〔28〕。本研究表明小劑量短期使用L-dopa對早期PD患者能提高生活質量，對認知功能無明顯受損，或可有部分改善作用。

綜上，聽覺誘發電位能較客觀反映早期PD患者認知功能受損；早期PD患者服用L-dopa治療并不加重認知功能受損；長期大劑量使用L-dopa對認知功能是否有益或惡化尚需進一步研究〔29〕。