血脂水平對阿爾茨海默病發病風險的指示作用

劉曉芬 吳雨霏 張 虹 李軍林 張科進

(西北大學生命科學學院，陜西 西安 710069)

腦內β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成、神經纖維纏結及由此引起的神經元減少、軸索和突觸異常等是阿爾茨海默病(AD)的主要病理特征〔1〕。研究者們通過已確診AD患者的腦組織切片分析、腦脊液成分檢測及其他相關研究，發現并開發出了多種對晚發型/晚期AD患者及死亡病例具有較好指示作用的生物學標記〔2〕。外周血中血脂水平檢測是常規體檢或患者就診時的常規檢測項目之一，其中血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)已經被看作個體血脂水平和機體脂代謝水平的實用指標。有些研究結果表明高水平的HDL-C是導致AD發生的原因之一〔3〕，而有些研究卻表明降低HDL-C水平可引發AD〔4〕；也有學者認為AD患者LDL-C水平顯著低于正常人〔5〕，但也有學者研究結果與之相反〔6〕。血脂水平高低與AD發生的關系至今仍無定論。本文對近年來國內外有關亞洲人群血脂水平和AD發生風險的研究進行了收納和整理，旨在利用Meta分析的方法，對四項常規血脂檢測水平與個體AD發病風險進行系統分析與評價，進一步探究血脂水平是否可作為AD發生的生物學標記。

1 材料與方法

1.1文獻來源 首先，從PubMed數據庫、Web of science數據庫、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫，收集亞洲人群的AD病例-對照研究；進而從文獻中追蹤兩組人群的血脂水平數據(包括HDL-C、LDL-C、TC及TG水平)，或者相應的有效統計量。將符合條件的樣本納入本研究。

1.2文獻納入和排除標準 (1)病例均為確診的亞洲AD患者；(2)均為AD病例-對照研究設計；(3)研究中有兩組人群平均血脂水平相關數據。

1.3質量評價和數據提取 均由兩位研究人員分別進行文獻搜集，再根據Newcastle-Ottawa Scale(NOS)標準量表進行質量評價，將符合NOS評分標準的文獻納入本研究。提取數據主要包括兩部分：(1)基本信息和人口學數據，包括作者、發表時間、樣本人數等；(2)血脂水平及相關數據，如病例組和對照組血脂水平的平均值和標準差、兩組血脂水平比較的ORs值及95%CIs，或兩組顯著性檢驗的統計值。

1.4統計學方法 利用CochranQ檢驗和I2值對匯總數據的異質性進行檢測，當Phet≤0.05或I2≥50%

時認為整體樣本具有異質性。樣本的合并效應值選用組間ORs值及95%CIs，選擇隨機模型對合并效應進行估計，組間水平差異用標準化均值差(SMD)表示。采用逐個剔除法完成敏感性分析。用Begg漏斗圖和Egger回歸分析法進行發表偏倚分析。上述分析均應用Comprehensive Meta-Analysis V2(CMA2.0，Biostat，Englewood，NJ，USA)專業分析軟件完成。所有顯著性檢驗為雙尾檢驗，顯著性閾值設為0.05。

2 結 果

2.1資料特征 從468篇與AD研究相關的文獻中，按照納入標準逐步篩選，最終將15篇文獻的樣本納入本研究。AD患者982例(男461例，女521例)，其中輕度患者69例，中重度患者34例，879例AD患者病情程度不詳；健康人群1 017例(男458人，女559人)。見圖1，表1。

圖1 文獻檢索流程

納入研究及年份病情程度病例組/對照組(n)病例組(x±s,mmol/L)HDL-CLDL-CTCTG對照組(x±s,mmol/L)HDL-CLDL-CTCTG周田田〔3〕2015AD40/401.64±0.404.33±1.066.48±1.102.25±0.981.60±0.393.60±0.615.69±0.931.47±0.70王小晗等〔4〕20161)輕度AD39/401.4±0.62.9±0.45.1±0.71.6±0.71.7±0.52.0±0.54.5±0.81.5±0.6王小晗等〔4〕20161)中重度AD34/401.4±0.53.0±0.45.2±0.61.6±0.61.7±0.52.0±0.54.5±0.81.5±0.6袁勇貴等〔5〕2006輕度AD30/601.41±0.402.08±0.725.15±0.991.41±0.751.43±0.312.81±0.674.47±0.761.03±0.46朱建一等〔6〕2007AD31/401.63±0.394.32±1.056.47±1.092.24±0.971.61±0.403.61±0.625.68±0.921.48±0.71Xiao等〔7〕2012AD104/1041.33±0.312.46±0.664.48±0.891.36±0.621.44±0.312.40±0.824.10±1.041.32±0.71孫曉紅等〔8〕2010AD45/441.51±0.15-5.80±1.181.23±0.391.62±0.15-5.11±1.231.27±0.57段迪等〔9〕2009AD62/50--6.40±1.322.09±1.06--5.45±0.931.32±0.88Raygani等〔10〕2006AD94/11135±6.694.5±25185±29162.5±24.540.2±7.482.6±20.9175±24.5158.5±22.8劉俊恒等〔11〕2006AD31/401.63±0.394.32±1.056.47±1.092.24±0.971.61±0.403.61±0.625.68±0.921.48±0.71劉中霖等〔12〕2005SAD268/3251.09±0.333.39±0.845.34±1.181.31±0.491.12±0.362.96±0.814.97±1.091.28±0.45韓建峰等〔13〕2005AD27/271.0±0.31.8±0.84.1±1.32.0±1.91.0±0.31.8±0.64.1±0.92.0±1.1孫亞凌等〔14〕2006AD82/461.32±0.362.66±0.724.40±0.891.28±0.681.31±0.322.89±0.924.50±1.031.19±0.56王春玉等〔15〕2006AD35/161.47±0.304.1±0.896.38±1.082.19±1.001.43±0.263.66±0.625.75±0.891.44±0.68楊承芝等〔16〕2007AD15/291.57±0.313.00±0.745.44±0.851.90±1.211.37±0.393.27±0.655.51±0.812.10±0.97

SAD：散發性老年癡呆;1)同一個研究中的兩個獨立樣本；-：原文無此項檢測數據

2.2Meta分析結果

2.2.1HDL-C水平與AD相關性 病例組的HDL-C水平顯著低于對照組(SMD=-0.056，Z=-0.251，P=0.040)，低HDL-C水平個體的AD發生風險會顯著升高(OR=1.414，95%CI：1.015～1.968)。見圖2。

2.2.2LDL-C水平與AD相關性 病例組的LDL-C水平均值顯著高于對照組(SMD=0.399，Z=2.625，P=0.009)，隨著個體LDL-C水平上升，其AD發病風險會提高2倍以上(OR=2.473，95%CI：1.258～4.862)。見圖2。

2.2.3TC水平與AD相關性 病例組TC水平顯著高于對照組(SMD=0.478，Z=6.195，P<0.001)，TC水平偏高個體的AD發病風險會提高2.5倍以上(OR=2.531，95%CI：1.887～3.395)。見圖2。

2.2.4TG水平與AD相關性 病例組的TG含量顯著高于對照組(SMD=0.290，Z=3.609，P<0.001)，高TG水平個體的AD風險近乎是低TG個體的2倍(OR=1.853，95%CI：1.326～2.590)。見圖2。

2.3發表偏倚t檢驗和Egger 回歸分析結果再次說明本研究無明顯發表偏倚。見表2。

圖2 血脂水平與AD發生相關性Meta分析的森林圖

Egger回歸分析截距t值dfP值Begg和Mazumdar秩相關檢驗TauZ值P值HDL-C0.4630.372120.7130.2221.0940.274LDL-C0.7680.324110.7520.1300.6100.542TC1.4911.466130.1660.0290.1480.882TG2.2391.926140.0750.2691.4410.150

3 討 論

在過去幾十年里，人們從病因和發病機制等方面對AD有了更深入的理解，其研究重點已經逐步轉移到生物標記的研發和應用及如何利用這些有效標記做到早診斷、早治療。相對于通過組織標本(如死亡患者腦組織、確診患者腦脊液等)檢驗和臨床檢驗發現的AD生物標記〔17〕，利用常規外周血檢測方法獲得的AD生物標記具有微創、易操作、靈敏等特點，可以更有效地對早期甚至更早階段的AD發生進行監測和預測。基于近年來研究者們有關血脂水平與AD相關性的病例-對照研究數據，本研究對現有研究進行了系統整理和分析，總結了四個常規血脂檢測指標與個體AD發生的標記作用。

HDL-C、LDL-C、TC和TG是血脂檢測的四項重要指標，可以反映機體脂代謝狀態、膽固醇水平等復雜的生理活動。已有研究也表明，血脂水平可以直接或間接地反映機體脂代謝和膽固醇水平，而這兩者水平異常或為腦內Aβ沉積的原因之一〔18〕。Aβ沉積是AD患者的一個特征性表征，雖然目前還不能確定這種沉積現象是AD發生的誘因還是AD在早期階段的表現，但是可以肯定，正是由于四項血脂水平與Aβ的沉積有著密切的關系，所以對于血脂水平能否對AD發生起著指示作用的研究才愈發具有意義，而這也正是本文研究的原因與目的所在。

本研究納入的文獻之間具有顯著的異質性，說明雖然被納入文獻的研究目的相同，但是各自的研究對象、病情程度、診斷方法、血脂檢測方法和標準等方面仍然具有很大的異質性。在AD診斷方面，由于缺少相對唯一診斷標準和方法，目前應用于AD診斷的工具和標準有很多，如美國精神障礙診斷與統計手冊(DSM)、中國精神疾病分類及診斷標準(CCMD)，及CT掃描、磁共振成像等現代輔助技術等〔19～21〕。而在本研究納入的研究中病例診斷方法也不盡相同。在血脂測量方面，各研究使用的儀器及血脂檢測方法也各不相同，包括磷酸甘油氧化酶和乳酸脫氫酶法等。上述現狀在一定程度上都對本研究樣本的總體異質性造成影響，為了減少上述因素對分析結果的影響，在Meta分析過程中選擇了較為保守的隨機作用模型。本研究結果說明，在控制了其他干擾因素后，血脂水平與AD的相關性仍然非常顯著。此外，發表偏倚分析結果也再次說明了本研究結果可靠性。

本研究結果也仍然存在一些局限性：(1)樣本數據具有異質性。雖然，本研究的調查對象僅局限于亞洲人群，但是樣本人群間的層化現象、AD臨床診斷標準、病例人群的病情程度及血脂測量儀器和方法等因素仍然存在；(2)血脂水平的穩定性。血脂水平易受環境、生活習慣及飲食等多方面的影響，所以將血脂水平作為AD發病的預測及診斷依據標準時，其穩定性是需要認真考慮的一個問題，也許在后續工作中利用動態監測、定期測量，獲得個體血脂水平的動態變化特征可能更能準確預測AD發生。(3)機體血脂及膽固醇水平受四項血脂檢測指標共同影響，是機體脂代謝“內穩態”的綜合表現，因此，四項檢測指標結果的綜合表現或更具意義，正如本研究反映的“一低三高”的血脂水平對AD的發生風險可能更具有指示作用。

綜上，血脂水平與AD的發生具有顯著的相關性，對個體的AD發生風險具有很好的指示作用。