nm23基因的表達水平與胃癌淋巴結轉移相關性的Meta分析

孫慧慧 朱生德 胡福安 陳 艷 王 斌 姜 雷

(蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000)

胃癌在惡性腫瘤發病率居第四位，死亡率居第二位，是導致腫瘤死亡的重要原因之一〔1，2〕。胃癌的發生發展過程中，伴隨著一些癌基因、抑癌基因及腫瘤轉移抑制基因的變化〔3〕。研究表明，nm23是最早發現的腫瘤轉移抑制因子之一，它的表達水平與腫瘤的侵襲轉移及患者的預后發展有密切聯系〔4〕。nm23基因位于人17號染色體(17q21.3)，產物為17 kD核苷二磷酸激酶(NDPK)，在許多腫瘤中被認為是轉移抑制基因〔5，6〕，具有抑制惡性腫瘤轉移的作用，但也有與此不同的報道〔7，8〕。既往已有研究分析了nm23的表達水平與胃癌淋巴結轉移率的相關性，但是所得結論不一致〔9，10〕。因此本研究運用Meta分析的方法定量評價nm23的表達水平與胃癌淋巴結轉移率之間的相關性。

1 材料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索Pub Med、Web Of Science、VIP、CNKI和WanFang Date數據庫，檢索自各數據庫建庫至2015年4月公開發表的有關nm23基因表達水平和胃癌淋巴結轉移率相關性的文獻。英文檢索詞：“gastric neoplasm”“ stomach cancer”“gastric cancer”“nm23” “nm23 Nucleoside Diphosphate Kinases”，中文檢索詞：“胃癌”“胃腺癌”“胃腫瘤”“nm23”“nm23基因”等為檢索詞。

1.2文獻篩選和資料提取 由2位經過培訓的研究者獨立閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入排除標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗通過進一步閱讀全文，以確定是否真正符合要求，并交叉核對。對于重復發表的文獻，只選取近期發表和結果最完整的文獻。

1.3納入和排除標準 納入標準：通過病理學或細胞學檢查明確診斷為胃癌的患者，術前沒有接受化療、放療及其他可能對nm23表達有影響的治療；采用免疫組化方法檢測nm23在胃癌組織中的表達水平；臨床資料詳細，原始數據提供陽性的例數或陽性率。排除標準：對同一研究重復發表的文獻報道；動物研究；未提供充分原始數據。

1.4統計學方法 采用Stata12.0統計軟件進行固定效應模型分析，反之用隨機效應模型計算合并RR值及其95%CI〔11，12〕。本次Meta分析是一項計數資料的研究，用Begg漏斗圖及來估計潛在的發表偏倚〔13，14〕。

2 結 果

2.1一般情況 初檢出相關文獻352篇，查重后剩余285篇。閱讀題目和摘要，并經過小組討論，確定基本符合納入標準的文獻共33篇。進一步查找和仔細閱讀全文，剔除13篇，最終納入完全符合標準的文獻共20篇〔15～34〕。包含胃癌患者總例數為1 611例。一般情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2Meta分析結果 對納入的20項研究進行Meta分析。異質性檢驗提示各研究間存在統計學異質性(P=0.001，I2=55.4%)，采用隨機效應模型分析。20個獨立研究結果中有2個研究〔15，16〕結果的水平線與垂直的無效線相交，表示該2個研究結果均不支持nm23基因與胃癌淋巴結轉移相關；剩下的18個研究結果的水平線均位于垂直無效線的左側，表明這18項研究支持nm23基因表達水平與淋巴結轉移相關。納入研究合并RR值為0.616，其95%CI為0.545～0.697，說明nm23基因表達陽性組和陰性組與胃癌患者淋巴結轉移差異具有統計學意義(P<0.05)，提示nm23基因高表達可以抑制淋巴結轉移。采用倒漏斗圖評價發表偏移，見圖1，結果顯示圖形不對稱提示存在發表偏移，考慮發表偏移可能與小樣本研究或陰性結果的研究不易被發表有關。同時為了分析樣本大小是否對最終結果產生影響，對文獻進行亞組分析，大樣本(≥100)RR值為0.580(<0.616)，其95%CI為0.460～0.732，小樣本(<100)RR值為0.637，其95%CI為0.548～0.740。兩個亞組所得結論一致，且大樣本所得數據更加支持nm23基因表達陽性組和陰性組與胃癌患者淋巴結轉移差異具有統計學意義(P<0.05)。

圖1 發表性偏倚估計

3 討 論

胃癌淋巴結轉移是一個多因素影響的結果，患者自身因素，如性別、年齡、腫瘤分期等，以及對患者腫瘤的干預措施、治療方案不同等，都會影響淋巴結轉移，因此，在進行樣本選取時，需盡量排除可能會干擾到實驗結果的因素，保證結果的可比性及實驗數據的科學準確性〔35～37〕。NDPK 參與二磷酸腺苷(NDP)的合成，具有轉錄激活因子的功能，對細胞分裂、信號傳遞及其他的生化過程也有重要調控作用〔38〕。同時，本次研究過程中發現，伴有淋巴結轉移的病例中，nm23表達明顯降低，表明nm23基因在淋巴結轉移過程中發揮重要負性調控作用。其機制可能是NDPK使GDP還原為GTP，直接影響微管、微絲及細胞骨架的聚集和DNA合成，從而調控細胞增殖與轉移〔39，40〕，也可能是通過激活G蛋白而調節細胞信號傳遞，從而抑制胃癌轉移。

本研究仍存在以下缺陷和不足：①Meta分析是對現有研究的再次分析，其資料來源受到多方面限制，存在抽屜文件和發表偏倚問題；②本次研究納入的文獻多是關于亞洲人的研究，對于其他種族的報道則較少；③受儀器的檢測技術的限制，對于nm23基因的表達水平可能存在一定的影響。這些因素的存在都會影響本次Meta分析結果的可靠。因此，這些問題的解決有賴于開展大樣本、多中心、同質性的病例對照研究。