圍術期血糖變化與術后病死率關系的研究進展

宋比佳,常媛媛，李詩怡，朱俊超

(中國醫科大學附屬盛京醫院 麻醉科,遼寧 沈陽110004)

健康成人空腹血糖水平為3.9-6.1 mmol/l,餐后血糖一般不超過7.8 mmol/l，對于圍術期的患者，其血糖值是呈動態變化的，圍術期血糖的變化主要包括三個方面：高血糖，低血糖和血糖波動。其中每一種變化的發生都會對患者產生不良影響，例如術后并發癥的出現，嚴重者甚至死亡。本文對于圍術期血糖變化與病死率之間的關系加以論述。

1 圍術期高血糖與病死率的關系

圍術期血糖升高是非常普遍的現象，其中圍術期血糖升高的原因包括糖尿病性高血糖和應激性高血糖，這與患者術前的疾病狀態，代謝快慢，手術方式，麻醉方法，神經內分泌應激反應的高低，圍術期急性胰島素抵抗以及圍術期間的處理有密切的關系[1]。但不論是何種類型的高血糖都可以對機體產生許多嚴重的影響，它可以誘發氧化應激反應造成細胞組織的損傷進而影響多系統功能，也可以延長凝血時間，加重炎癥反應的發生[2]，同時圍術期高血糖還會導致心肌的損傷，使心肌耗氧量增加[3]，嚴重時可引起多臟器衰竭，使得手術并發癥發生率和病死率顯著上升，大量數據顯示，血糖8.0-9.9 mmol/l的患者院內病死率最低是9.6%,平均血糖超過30.0 mmol/l的患者病死率則高達42.5%[2]。

1.1圍手術期應激性高血糖與病死率的關系

應激性高血糖(stress hyperglycemia,SHG)指的是非糖尿病患者經歷大手術，外傷等應激情況后出現的常以血糖升高為主要表現的糖代謝紊亂[4]。目前普遍認為，非糖尿病患者入院后2次以上，達到空腹血糖≥7.0 mmol/l或者隨機血糖≥11.1 mmol/l，即可診斷為應激性高血糖[5]。現階段，醫護人員對糖尿病患者及危重癥患者的血糖情況關注的比較密切，并且控制較穩定，而對于外科非糖尿病患者的應激性血糖升高關注較少，血糖控制不佳，導致機體多臟器功能損害，免疫功能降低，使得這部分患者的術后并發癥感染率及死亡率增加[6]。在缺血和出血性卒中的病例中可以發現血糖值為110 mg/dl-126 mg/dl時僅會提高非糖尿病患者的入院和出院30天病死率的風險而對糖尿病患者影響較小[7]。研究表明，應激性高血糖在嚴重創傷，手術，感染等患者中很普遍，臨床上表現為糖異生增加，糖利用減少，使患者免疫功能受損,抗調節激素如胰高血糖素，糖皮質激素和兒茶酚胺分泌增加，同時多種細胞因子刺激胰島拮抗激素的分泌，從而加重胰島素抵抗[8]，使血漿中游離脂肪酸升高，心肌耗氧量增加，提升了致死性心律失常的發生率[3]。并且高血糖還可以引起乳酸酸中毒，損傷腦細胞及功能，加重腦損害[9]。其次肌肉分解代謝加快，蛋白質分解加快造成體內負氮平衡，創口感染率增加，嚴重者會導致多器官衰竭，死亡率上升[10]。大量臨床數據顯示，應激性高血糖提高病死率與以下幾方面有關，①年齡和BMI：老年人由于免疫力低，抵抗能力弱，經歷大手術時會更易出現應激性高血糖[6]，相關研究已證實高齡患者接受心臟手術時更易發生應激反應，導致代謝紊亂，多臟器衰竭，并且高BMI患者也會對圍術期胰島素有更大的需求[11]。②手術方式，麻醉方式等醫療相關因素：由于長時間禁食水，不同的手術創傷，麻醉方法等會使得患者出現嚴重的胰島素抵抗，降低其敏感性，導致各種炎癥介質級聯反應的發生[6]，例如，在擇期腹部手術中，術后5天內胰島素敏感性會平均降低50%，而術后9-21天恢復正常[12]。研究還發現，胸部手術或腹部的手術相較于外周手術引起的胰島素抵抗重，開腹手術比腹腔鏡手術引起的胰島素抵抗重，而丙泊酚與阿片類藥物能減輕胰島素抵抗程度[13]，依托咪酯與苯二氮卓類會降低腎上腺皮質激素和皮質醇水平，減少應激反應，七氟醚與異氟醚相比應激反應小，血流動力學更穩定[14]，另外術中液體入量(<5%，理想值為1-2.5%)可以改善術后血糖水平和胰島素抵抗[15]③不合理的腸外營養以及不良的心理應激也會導致患者出現嚴重的應激性高血糖，加劇圍術期的風險[6]。Duncan等人發現非糖尿病患者的血糖控制在140-170 mg/dl時預后結果最好[16]。因此，醫護人員要共同制定合理的手術計劃，采用低熱量營養，有效的心理支持以及適度的胰島素強化治療，維持血糖在最適范圍，這樣才可以有效的降低圍術期應激性高血糖的發生，同時降低患者術后并發癥發生率和病死率。

1.2糖尿病患者圍術期高血糖與病死率的關系

糖尿病是與遺傳因素和環境因素有關的以胰島素絕對或者相對分泌不足以及靶細胞對于胰島素敏感性降低引起的糖，蛋白質，脂肪和繼發的水，電解質紊亂，而高血糖是其主要標志[17]。糖尿病的臨床表現主要為多食，多飲，多尿和體重減輕。當今社會隨著糖尿病人迅速增加，使得外科手術中合并糖尿病的患者也隨之增加，因此糖尿病是外科患者的常見疾病之一。據統計，大約10%的糖尿病患者可能需要外科手術的處理，而糖尿病患者大概占外科患者的20%[18]，隨著糖尿病高血糖的問題日益突出，使得糖尿病患者手術治療的問題也日益嚴峻，如果圍術期處理不當，血糖控制不穩定，會導致糖尿病加重，進而影響手術的安全以及手術后的恢復，嚴重者會導致死亡，提高病死率[19]。相關研究已經證明，糖尿病患者圍術期并發癥及死亡率較非糖尿病者高5-6倍[20]，不僅糖尿病可以誘發或者加重外科疾病，外科疾病同樣可以使糖尿病加重。而糖尿病之所以能夠提高圍術期病死率，原因有以下幾點：①手術和麻醉的刺激，通常情況下，中，小手術可使患者血糖升高1.11 mmol/l，較大手術使得患者血糖升高2.05-4.48 mmol/l,多項研究證實高血糖癥是心血管手術術后短期和長期并發癥發生率和死亡率增加的獨立預測因素,血糖增加1 mmol/l意味著糖尿病患者病死率增加20%，非糖尿病患者病死率增加12%[21,22]，而麻醉引發的應激可以使血糖升高0.55-2.75 mmol/l[23],其中全麻對血糖影響較大，而局麻，腰麻，硬膜外麻醉對血糖影響相對較小，由手術和麻醉導致的血糖升高會使得脂肪分解加速，游離脂肪酸增多，并產生胰島素抵抗作用，進而誘發酮癥酸中毒，增加了手術和麻醉的難度和危險程度[24]②糖尿病患者內含潛在的心血管，腎以及腦的損害，圍術期血糖波動和手術過程會加重這種損害提高了危險性③高血糖使得外周血白細胞趨化能力減弱，抗體減少，免疫功能下降，細菌易繁殖，導致創口愈合緩慢并發感染機率大，也增加了術后并發癥及病死率的風險[25]。為了能降低由于糖尿病患者圍術期高血糖引發的術后并發癥和病死率，在圍術期密切監測患者血糖，加以控制，可以明顯提高普外科手術的成功率，提高患者生存質量。另外術前應為患者補足熱量，蛋白質和維生素，這樣可以防止酮癥酸中毒和非酮癥高滲性昏迷的發生，同時應做好防治糖尿病并發癥的相關工作[26]。我國《圍術期血糖管理專家共識》認為，圍術期血糖目標值定為7.8-10 mmol/l，這個范圍兼顧了血糖管理的有效性和安全性，較為合理[27]。雖然血糖的最佳控制范圍還未達成共識，但大部分專家學者都認同血糖不應大于10 mmol/l這個目標[28]，而且術后2周的血糖控制情況能夠影響糖尿病人的術后恢復，因此控制術后血糖與術前血糖處于同一水平，可降低術后并發癥的發生率和病死率[26]，除了關注術前，術中，術后的血糖水平以外，糖化血紅蛋白也不能忽視，其反映的是平時血糖的控制情況，研究數據表明，盡管我們采用強化胰島素治療控制了圍術期血糖，但若糖化血紅蛋白>10%，術后并發癥發生率仍然增加[29]，糖化血紅蛋白水平在6.1-6.4%時也會雙倍提高術后高血糖的風險，因此專家倡導糖化血紅蛋白>6.0 mmol/l時應該提高警惕[30]，當其>6.5 mmol/l時應作為糖尿病的診斷標準之一[31]，要及時調整和治療。

2 圍術期血糖控制程度與病死率的關系

血糖控制對于圍術期患者是很有必要的，圍術期間穩定的血糖水平可以降低術后并發癥和病死率，但相關研究也表明，圍術期血糖控制不當造成波動以及由于血糖控制過于嚴格引發低血糖的發生，同樣會對人體產生危害，增加病死率，因此圍術期血糖控制應掌握適度原則，避免血糖水平過高或過低[32]。

2.1圍術期低血糖與病死率的關系

圍術期低血糖通常是由于控制高血糖時血糖下降過快所致，圍手術期嚴重的低血糖發生率為5.1%-25.3%，并且嚴格控制血糖者的低血糖發生率是非嚴格控制者的3-13倍[33]。并且不同疾病狀態患者對低血糖的敏感性不同，一般老年，女性，膿毒血癥以及有糖尿病史等都是低血糖發生的獨立危險因素，也因此提高了手術的危險程度和病死率[1]。目前普遍認為，當血糖<2.8 mmol/l-3.3 mmol/l時就會出現低血糖的反應，其主要臨床表現為：心率加快，出汗，顫抖，饑餓，頭暈，視物模糊，軟弱無力，面色蒼白，惡心嘔吐，焦躁不安等[32]，老年糖尿病患者由于病程延長使得腎上腺素反應缺陷，使無癥狀性低血糖發生率增加[34]，反復的低血糖可加劇胰島素功能的衰竭，加快糖尿病大小血管的病變進程[35]。而當血糖<2.2 mmol/l時會導致神經系統不可逆損害，促發腦卒中，心律失常，心肌梗死甚至死亡。大量臨床試驗顯示，與傳統治療相比，強化胰島素治療并不能有效減少圍術期并發癥發生率和病死率，因為當強化血糖控制到8.3 mmol/l以下時，會不易察覺的低血糖事件發生[36]，例如多次皮下注射胰島素容易在兩餐之間出現低血糖反應，尤其對于脆性糖尿病患者，易于出現大幅度的血糖波動，從而引發術后并發癥甚至死亡。為了糾正這一缺點，進一步研究表明，用胰島素泵持續皮下注射胰島素相較于多次皮下注射胰島素能夠更有效的縮短血糖達標的時間，更穩定的控制血糖水平，減少低血糖的發生[37]。同樣在術中由于應激反應引發的血糖波動，在深麻醉下無法及時發現低血糖的癥狀，而急性低血糖會導致腦損害甚至死亡[38]，因此我們在術中應至少每小時監測一次血糖，術前血糖波動較大者應半小時監測一次，使得術中保持血糖稍高于正常水平，這樣可以有效避免低血糖發生，降低并發癥和病死率[39]。

2.2圍術期血糖波動與病死率的關系

在圍術期患者血糖的控制過程之中，控制不當就會造成圍術期血糖波動。而經過數據分析后發現血糖波動性(glycemic variability,GV)可能是影響患者預后的重要因素[40]。血糖波動性也稱作血糖變異性，指的是血糖值在高，低之間動態變化的非穩定狀態[41]。目前階段評估血糖波動性的量化指標有很多，例如每日血糖差值平均值，血糖變異系數(coefficient of variation of blood glucose,BGCV),血糖標準差(standard deviation of blood glucose,BGSD)和血糖不穩定指數(glycemic labilityindex,GLI)等[6]。相關研究表明，外科擇期手術患者長期血糖控制不佳，波動不定會導致術后的不良后果，增加患者在ICU的住院時間和死亡率[42]。因此血糖波動性要比持續性高血糖對患者的危害更大[43]。因為波動性高血糖比穩定性高血糖會產生更多的氧化應激,而抗氧化酶在胰島β細胞表達比體內其他細胞要低，因此氧化應激作用促使了β細胞的凋亡[44]。糖尿病患者的胰島β細胞已經明顯下降，由血糖波動造成的該細胞凋亡勢必會對患者產生更大的危害，使其在圍術期病死率有所提高。并且波動性高血糖會使細胞內正常糖代謝紊亂而旁路代謝過度激活，使細胞內產生過量活性氧加重了對內皮細胞的損傷，進而也導致了并發癥的發生[45]。臨床發現心臟手術圍術期中，血糖異常波動是很普遍的現象，它與術前患者的代謝狀態，神經內分泌的應激反應等因素有關[46]，同時Gandhi等人發現在心臟手術中隨著血糖波動值的升高，腎損傷的發生率也增加，術中平均血糖值每增加20 mg/dl，術后并發癥發生率就會增加30%[47]。因此由心臟手術圍術期血糖控制不穩定而引發的急性腎損傷將嚴重影響患者的預后。在神經外科的手術中，術中血糖波動幅度與患者術后高血糖，低血糖的發生呈正相關，血糖的波動會加重局部腦組織的缺血缺氧，進而加重乳酸中毒的風險。對于術中血糖控制在什么范圍才會降低術后并發癥發生率和病死率，國外Egi等人的研究顯示當術中血糖波動幅度<3 mmol/l時，患者會最終受益[48]，而國內穆東亮等人的研究發現，術中血糖波動范圍<2.2 mmol/l時，患者會受益更大[49]。

3 結語

綜上所述，圍術期血糖的變化與患者是否術后預后良好，有無并發癥的發生甚至死亡有著密不可分的關系。研究發現，適度高血糖(140-179 mg/dl)會顯著提高非糖尿病患者的病死率但當血糖值>180 mg/dl時才會升高糖尿病患者的病死率,表明應激性高血糖要比糖尿病性高血糖更危險，而嚴格控制血糖并不會降低圍術期患者的風險，相反當患者血糖低于140 mg/dl時的術后并發癥的發生率和病死率與術中血糖>200 mg/dl時相近。所以，圍術期既要避免控制過嚴而造成低血糖的發生，也要避免控制過松而造成高血糖以及血糖波動不定。對于血糖值的監測也要反復多次實時觀察盡早發現，盡早調整。只有這樣才能減少圍術期血糖的變化幅度，進而降低圍術期患者的并發癥發生率和病死率。

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