功能性磁共振在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用

王鈺凱，李 鐵，莽 靖*，徐忠信*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033；2.長春中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，吉林 長春130117)

人類大腦結(jié)構(gòu)及功能極為復(fù)雜，負(fù)責(zé)個體從初級感知到高級認(rèn)知等行為。影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展使大腦功能定位和整合上方面的研究有了較大突破[1,2]。如腦電圖(EEG)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射層顯象技術(shù)(PET)及血氧水平依賴的功能性磁共振成像(BOLD-f MRI)等[3]。BOLD-fMRI作為一種非侵入性無損害檢測方法，可以用高時空分辨率客觀、準(zhǔn)確的實(shí)時反映大腦內(nèi)各功能腦區(qū)的活動變化，而被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究。

1 功能性磁共振成像

血氧水平依賴的功能性磁共振成像(BOLD-f MRI)具有很高的空間分辨率和時間分辨率，其基本原理是通過血液中脫氧血紅蛋白的變化產(chǎn)生磁場的變化，從而形成不同功能成像來反映腦組織的活動。當(dāng)腦內(nèi)神經(jīng)元接受外界傳來的刺激，相關(guān)區(qū)域被激活，組織耗氧量增加，局部灌注隨之增加，最終結(jié)果表現(xiàn)為氧合血紅蛋白增加量遠(yuǎn)多于脫氧血紅蛋白增加量[4]，導(dǎo)致T2加權(quán)像(T2WI)信號增強(qiáng)。而BOLD-f MRI可收集血液中脫氧血紅蛋白水平含量的變化而獲得BOLD信號，從而形成不同的腦功能成像。

根據(jù)患者接受是否接受刺激或指令將其分為靜息態(tài)或任務(wù)態(tài)fMRI。通常任務(wù)態(tài)fMRI采用任務(wù)與對照狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，采集患者接收刺激或執(zhí)行特定任務(wù)時神經(jīng)活動產(chǎn)生的BOLD信號，將圖像經(jīng)過預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，可得到被試者在任務(wù)與對照狀態(tài)時，或者不同任務(wù)之間的各腦區(qū)的BOLD信號強(qiáng)度的差異，進(jìn)而將有顯著差異的信號定位于解剖結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生直觀的激活圖像。隨著研究進(jìn)展，可發(fā)現(xiàn)作為對照的無任務(wù)靜息狀態(tài)，也存在相對于任務(wù)時期的激活狀態(tài)，即負(fù)激活狀態(tài)(Deactivation)。為解釋此種負(fù)激活狀態(tài)的存在，Raichle[7]提出腦的默認(rèn)活動網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)假說：特定任務(wù)或者外界刺激可打破人腦在無特定任務(wù)的靜息狀態(tài)下存在著自發(fā)的腦功能活動，使這些區(qū)域呈現(xiàn)短暫的負(fù)激活[8]。此外，有研究者提出負(fù)激活可能是某些神經(jīng)元活動受到抑制的結(jié)果，該理論認(rèn)為神經(jīng)元中存在接受其他神經(jīng)元指令的被控制神經(jīng)元，若接受的指令為興奮性的，則該神經(jīng)元所在區(qū)域表現(xiàn)為正激活狀態(tài)，若為抑制性的，則表現(xiàn)為負(fù)激活狀態(tài)[9]。目前，此理論也得到大多數(shù)研究者的認(rèn)可和驗(yàn)證。

2 數(shù)據(jù)處理及分析方法

功能磁共振檢查的數(shù)據(jù)采集過程要求受試者保持清醒，平靜閉目，避免肢體活動，在接受或不接受任務(wù)刺激情況下完成。原始數(shù)據(jù)需通過SPM等軟件包進(jìn)行必要的預(yù)處理：(1)時間校正：消除腦內(nèi)各部位BOLD信號采集時間不同所引起的差異；(2)空間校正：消除被試者頭動造成的圖像空間錯位；(3)圖像配準(zhǔn)：將受試者腦結(jié)構(gòu)圖像配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)模板，消除個體差異；(4)圖像分割：將未配準(zhǔn)的腦結(jié)構(gòu)圖像按灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液分割，進(jìn)行區(qū)域定位；(5)空間標(biāo)準(zhǔn)化：將圖像分割信息分別寫入已配準(zhǔn)的腦結(jié)構(gòu)圖像及任務(wù)態(tài)圖像中；(6)平滑：將任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑處理，削弱隨機(jī)噪聲的影響。

2.1任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)分析

任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)采集多要求患者在接收核磁檢查的同時，接收一定的外部刺激，諸如視覺、聽覺、觸覺或完成相應(yīng)指令等任務(wù)，使得完成檢查具有一定的難度，并不適用于無法完成指令的患者，在臨床上使用具有一定局限性，僅在腦區(qū)功能的進(jìn)一步細(xì)化研究中采用較多。任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)經(jīng)過SPM軟件預(yù)處理后，可進(jìn)行獨(dú)立分析，選取方法一般根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中任務(wù)曲線選取任務(wù)成分的時間，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)單樣本T檢驗(yàn)，得到每一位受試者在特定任務(wù)下的激活數(shù)據(jù)，通過xjview軟件投射到生理解剖MNI坐標(biāo)系中，可得到更為直觀的激活圖像及激活數(shù)據(jù)，包括任務(wù)狀態(tài)下的正或負(fù)激活區(qū)域范圍及激活程度。經(jīng)配對T檢驗(yàn)后，則可得到不同任務(wù)下的或者任務(wù)狀態(tài)與靜息狀態(tài)對比下的受試者的激活區(qū)域及程度的差異，進(jìn)而進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的討論。

2.2靜息態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)分析

與任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD檢查相比,靜息態(tài)fMRI-BOLD優(yōu)勢更為明顯，如：獲得的數(shù)據(jù)量龐大，能夠分析的內(nèi)容較多；不需要任何的實(shí)驗(yàn)任務(wù)設(shè)計(jì)，容易掌握，一致性高；患者不需要執(zhí)行任務(wù)，影響因素少，容易配合等。因靜息態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)能夠反映基礎(chǔ)狀態(tài)腦功能的病理生理結(jié)果，有助于在活體條件下研究各類患者的靜息狀態(tài)時腦功能活動的異常，因而對于臨床診斷和治療評估來說，更具有實(shí)際意義。

靜息態(tài)BOLD數(shù)據(jù)分析方法分為兩大類：功能整合法和功能分化法。功能整合法常用的主要有腦功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、獨(dú)立成分分析方法(independent component analysis，ICA)和小世界網(wǎng)絡(luò)(small world network，SWN)等。FC方法依賴于種子點(diǎn)的選擇，生成的功能連接圖僅局限于反映選定的種子點(diǎn)的功能連接性，不能檢測全腦范圍內(nèi)的功能連接性[11]。ICA 是最常用的非模型法，只能得到網(wǎng)絡(luò)的空間分布，不能度量腦區(qū)間的連接強(qiáng)度。SWN 模型則用于考察大腦的整體連接水平，即考察整個網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦浴?/p>

功能分化是研究局部腦活動的分析方法，主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)方法[12]和低頻振蕩振幅(amplitude of law frequency fluctuation，ALFF)等。ReHo可反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動在時間上的一致性。異常提示局部神經(jīng)元同步性活動發(fā)生改變。ALFF是應(yīng)用低頻信號的能量強(qiáng)弱反映靜息態(tài)下大腦神經(jīng)元自發(fā)活動的有效方法，因其與解剖位置相對應(yīng)，故能準(zhǔn)確地反映靜息狀態(tài)下腦功能神經(jīng)元活動的變化特點(diǎn)，可以用于反映局部自發(fā)神經(jīng)活動的高低和腦組織的生理狀態(tài)，但容易受噪聲干擾。

3 臨床應(yīng)用

3.1任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD的臨床應(yīng)用

如前文所述，任務(wù)態(tài)因受任務(wù)局限，在臨床應(yīng)用較少，僅在細(xì)化研究腦功能區(qū)功能或某種刺激的作用機(jī)制時采用較多。Lee等[13]使用學(xué)習(xí)再認(rèn)范式考察假裝失憶的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其較之誠實(shí)反應(yīng)，前額葉、左側(cè)扣帶回、頂葉和左側(cè)尾狀核等腦區(qū)出現(xiàn)更大激活。Hauk[14]等發(fā)現(xiàn)當(dāng)受試者聽到包含肢體活動的動詞時，除激活負(fù)責(zé)言語表達(dá)的額下回Broca區(qū)外，還可不同程度激活肢體的運(yùn)動腦區(qū)。這些現(xiàn)象都引起學(xué)者注意，對其進(jìn)行多種細(xì)化研究，包括對各種認(rèn)知模式的模擬，及多種語義任務(wù)的進(jìn)一步完善和分類等，在此基礎(chǔ)上取得了不同程度的發(fā)現(xiàn)與突破。將針灸等治療技術(shù)作為fMRI的刺激任務(wù)，研究各種穴位刺激的效應(yīng)特異性在當(dāng)前引起了較多學(xué)者的關(guān)注。發(fā)現(xiàn)當(dāng)針刺穴位的位置或數(shù)量不同，給予電針或手針刺激不同等，在腦內(nèi)的激活模式都存在差異，但這是否意味著針灸穴位可以特異的激活某部分腦區(qū)尚處于爭議狀態(tài)[15]。

3.2靜息態(tài)fMRI-BOLD的臨床應(yīng)用進(jìn)展

自從Biswal等人將功能磁共振技術(shù)應(yīng)用到靜息態(tài)腦的研究以來，靜息態(tài)fMRI開始逐漸引起注意，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面。因其不需要患者執(zhí)行任務(wù)，且能夠反映基礎(chǔ)狀態(tài)腦功能的病理生理結(jié)果等優(yōu)點(diǎn)，有助于在活體條件下研究各類患者的靜息狀態(tài)時腦功能活動的異常，目前已將功能性磁共振作為重要的監(jiān)測技術(shù)應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病診治過程中。

3.2.1臨床心理與精神類疾病 Cao J等發(fā)現(xiàn)有自殺史的患者在靜息態(tài)fMRI的背景下不同腦功能區(qū)的ALFF值與無自殺史的患者存在差異，可用于鑒別一位情緒低落患者是否具有自殺傾向[16]。也有通過對抑郁患者與正常對照者的f MRI結(jié)果，發(fā)現(xiàn)情感網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)ALFF及ReHo值存在差異，擬揭示抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[17]，通過比較抑郁癥首發(fā)患者及復(fù)發(fā)患者ALFF值，發(fā)現(xiàn)左腦島、左側(cè)殼核等部分腦區(qū)功能增強(qiáng)，并與發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)。Zhou Y等利用f MRI發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬和其它腦區(qū)之間的功能連接和解剖連接同時受到損害[18]。

3.2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 運(yùn)動性失語為腦卒中患者常見癥狀，有研究表明雙側(cè)大腦額下回的激活對語言功能的恢復(fù)均有重要作用，且左側(cè)額下回更為顯著。監(jiān)測其激活程度可為失語的恢復(fù)治療提供指導(dǎo)[19]。此外，通過對缺血性腦卒中致肢體活動障礙患者進(jìn)行康復(fù)前后的fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)康復(fù)治療后大腦雙側(cè)運(yùn)動皮層功能連接減弱，提示患側(cè)腦區(qū)對健側(cè)腦區(qū)依賴度減弱[20]。Filippi 等[21]用fMRI檢測多發(fā)性硬化患者皮質(zhì)功能組織的代償和重塑過程，顯示多發(fā)性硬化患者大腦的重塑有助于限制疾病相關(guān)組織的損害對認(rèn)知功能產(chǎn)生的影響。對帕金森病患者進(jìn)行fMRI掃描，可發(fā)現(xiàn)患者在額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)存在ALFF信號增加區(qū)域，同時在丘腦及枕葉存在ALFF信號降低區(qū)域。與此同時，尚有大量關(guān)于帕金森病伴認(rèn)知功能障礙或伴有抑郁癥狀的臨床研究在進(jìn)一步研究探索中[23]。此外，靜息態(tài)fMRI還廣泛應(yīng)用于癲癇患者、阿爾茲海默病及血管性癡呆等疾病相關(guān)研究中。

4 功能性磁共振技術(shù)的應(yīng)用前景

近年來，隨著功能性磁共振技術(shù)的發(fā)展，以無創(chuàng)及非侵入性方式采集人類腦功能活動數(shù)據(jù)已經(jīng)并非難事。皮層下腦區(qū)的功能細(xì)分及研究是目前的研究趨勢，而BOLD-fMRI作為一種有效而無損的檢測方法在腦功能的定位和整合方面發(fā)揮了巨大的作用。通過對BOLD-fMRI數(shù)據(jù)的分析，可獲得任意腦區(qū)的功能連接，實(shí)現(xiàn)對功能連接和解剖連接的共同研究，全面了解中樞組織結(jié)構(gòu)和功能。雖然磁共振已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的探索中，但其目前存在的問題仍舊是對臨床研究取得進(jìn)展的限制。比如數(shù)據(jù)量相對龐大，信號的組成相對復(fù)雜，目前尚缺失更為高效的數(shù)據(jù)分析步驟，如若能夠在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，改進(jìn)和開發(fā)更好的分析方法和研究策略，使其作為研究技術(shù)的工作效率及適用性大幅度提升，從而廣泛應(yīng)用于臨床疾病的診斷治療過程中，實(shí)現(xiàn)其巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值，這也是腦科學(xué)研究最重要的目的。

[1]B.J.He,A.Z.Snyder,J.L.Vincent,et al.Breakdown of functional connectivity in frontoparietal networks underlies behavioral deficits in spatial neglect[J].Neuron,2007 ,53(6):905.

[2]T.R.Knosche,M.Tittgemeyer.The role of long-range connectivity for the characterization of the functional-anatomical organization of the cortex[J].Front Syst Neurosci,2011,5:58.

[3]P.M.Matthews,P.Jezzard.Functional magnetic resonance imaging[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75(1):6.

[4]Buxton RB,Frank LR.A model for the coupling between cerebral blood flow and oxygen metabolism during neural stimulation[J].Cereb.Blood Flow Metab,1997,17:64.

[5]Shulman G，F(xiàn)iez J.A，Corbetta M，et al.Common blood flow changes across visual tasks:Ⅱ.Decreases in cerebral cortex[J].Cogn Neurosci,1997,9:648.

[6]Mazoyer B，Zago L，Mellet E，et al.Cortical network for working memory and executive function sustain the conscious resting state in man[J].Brian Res.Bull,2001,54:287.

[7]Raichle ME，Macleod AM，Snyder AZ，et al.A default mode of brain function[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2001,98(2):676.

[8]Greicius MD,Krasnow B,Reiss AL,et al.Functional connectivity in the resting brain:a network analysis of the default mode hypothesis[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2003,100(1):253.

[9]Shmuel A,Augath M,Oeltermann A,et al Negative functional MRI response correlates with decreases in neuronal activity in monkey visual area VL[J].Nature Neuroscienc,2006,9(4)：569.

[10]van de Ven VG,Formisano E,Prvulovic D,et al.Functional connectivity as revealed by spatial independent component analysis of f MRI measurements during rest[J].Hum Brain Mapp,2004,22(3):165.

[11]Chang C，Cunningham JP，Glover GH，et al.Influence of heart rate on the BOLD singnal：the cardiac response function[J].Neuroimage,2009,44(3):857.

[12]Zang Y,Jiang T,Lu Y,et al.Regional homogeneity approach to fMRI data analysis[J].Neuroinage,2004,22(1):394.

[13]Lee.T.M.C.,Liu.Lie detection by functional magnetic resonance imaging[J].Human Brain Mapping,2002,15,157.

[14]Hank,O.,Johnson,L.,et al.Somatotopic representation of action words in human motor and premotor cortex[J].Neuron,2004,41(2),301.

[15]Wenjing Huang,Daniel Pach.Characterizing Acupuncture Stimuli Using Brain Imaging with fMRI-A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature[J].Plos One,2012,4(7):4.

[16]Cao J,Chen X,Chen J,et al.Resting-state functional MRI of abnormal baseline brain activity in young depressed patients with and without suicidal behavior[J].Affect Disord,2016,205:252.

[17]閻 銳，姚志劍，盧 青，等.抑郁癥首次發(fā)病與復(fù)發(fā)患者靜息態(tài)功能磁共振低頻振幅比率的差異[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(3):145.

[18]Zhou Y,Shu N,Liu Y,et al.Altered resting- state functional connectivity and anatomical connectivity of hippo-campus in schizophrenia[J].Schizophr Res,2008,100(1- 3):120.

[19]Winhuisen L,Thiel A,Schumacher B,et al.Role of the contralateral inferior frontal gyrus in recovery of language function in poststroke aphasia:a combined repetitive transcranial magnetic stimulation and positron emission tomography study[J].Stroke,2005,36(8):1759.

[20]鄧小湘，蔣 雯，王 君，等.利用靜息態(tài)功能磁共振成像研究缺血性腦卒中患者康復(fù)治療后運(yùn)動功能網(wǎng)絡(luò)連接的變化[J].磁共振成像,2010,1(1):11.

[21]Filippi M,Rocca M A,Benedict R H,et al.The contribution of MRI in assessing cognitive impairment in multiple sclerosis[J].Neurology,2010,75(23):2121.

[22]Pantano P,Totaro P,Fabbrini G,et al.A transverse and longitudinal MR imaging voxel-based morphometry study in patients with primary cervical dystonia[J].AJNR Am J Neuroradiol,2011,32(1):81.