氫在治療心肌缺血再灌注中的作用機制

劉宣辰等

【摘要】分子氫作為一種抗氧化劑，在過去的幾年里被報道可以預防和改善很多疾病。心肌缺血再灌注損傷是，臨床上常見，但沒有確切治療方法的疾病。有關于氫對心肌缺血再灌注損傷的報道越來越多。本文主要從抗炎效應的角度對氫在治療心肌缺血再灌注中的作用機制作一綜述。

【關鍵詞】心肌缺血再灌注損傷；炎癥因子；氫

1前言

MIRI是心臟缺血后恢復了血流灌注，結果導致急性心功不全，小血管被損害，以及威脅到生命的心律失常，其相關機制很復雜，這一現象被稱作心肌缺血再灌注損傷。截止到目前為止，治療MIRI依然是臨床上一個相當棘手的問題，冠心病治療技術也因為這個并發癥而一直難以有所進步。

H2以其分子量小、具有還原性而著稱。以前廣大學者都認為H2是生理惰性氣體，機體無法吸收，因而無法進入體液發揮應有的生理作用。07年，日本的有關學者報道，H2有著清除活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和羥自由基（hydroxyl flee radical，·OH）的抗氧化作用，可以有效保護細胞免于來自細胞毒性自由基的損傷。H2至此進入廣大學者視野，近些年來相關研究也逐漸增多起來。本文將從抗炎效應的角度對氫在治療心肌缺血再灌注中的作用機制作一綜述。

2抗炎效應

缺血再灌注誘導的炎癥反應是MIRI的重要環節。近些年，隨著一些動物實驗的開展，研究人員發現H2可以減少炎癥反應中出現的一些關鍵因子，比如INP-α、IL-6、IUAM-1、HMGB1、MUP1等等。這些炎性因子在炎癥性疾病的患病機理中扮演著重要的角色。上述炎性細胞因子對于細胞的生存與否起到關鍵作用，這些是導致MIRI的重要機制之一。然而，經過研究證實，H2可以有效降低這些炎性細胞因子，保護細胞。由于人的心臟具有較低的再生能力，心肌細胞釋放的炎癥因子在心臟修復中起著重要的作用。

2.1TNF-α和IL-1β

炎癥細胞因子在MIRI對心臟損害的過程中起到了很大作用，但是人們普遍認為最關鍵的只有兩種細胞因子——TNF-α和IL-1β。腫瘤壞死因子α在組織器官受損或者再灌注損傷的早期大量釋放，其作用是刺激其他炎癥介質的表達和釋放。腫瘤壞死因子α與相對應的受體相結合，可以導致炎癥反應加劇，甚至細胞凋亡。TNF-α可以激活免疫細胞以自分泌或者旁分泌的形式分泌炎癥介質，引起炎癥級聯反應。在MIRI的過程中，腫瘤壞死因子α可以促進可逆性的損傷和不可逆性的損傷。前者包括血管內皮細胞功能障礙，后者包括心梗等。可以說，抑制TNF-α可大大減小MIRI的損害。

IL-1β大量釋放之后，可以通過誘導黏附分子的表達，導致過度炎癥發生；也可以刺激ECs使許多活性物質形成，致使缺血情況更加嚴重。IL-6是參與炎癥反應和心肌反應的多效性細胞因子，已被證明能降低心肌收縮力，缺血再灌注過程中與心律失常有關。

研究發現MIRI的發病機制，內源性炎癥反應和釋放的破壞性氧自由基和氧化劑的這種效應是誘導心肌損傷的一個因素。此外，這種炎癥反應的關鍵是NE。它已被證明，在急性心肌梗死的演變過程中，NE被聚集到缺血心肌，并成為激活作用于缺血再灌注損傷。由于NE來源豐富的有毒氧化劑和蛋白水解酶，在再灌注過程中反應最為強烈，因此，NE的激活是MIRI的重要機制之一，這是一種廣泛存在的觀點。在IRI過程中，激活的NE可以粘附于ECs，導致無復流現象。此外心肌缺血，NE浸潤可釋放氧自由基、蛋白酶、促炎細胞因子和其他炎癥介質，造成心肌損傷。

近些年來動物實驗相關研究表明：富氫水（富含氫氣的水溶液）可以降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β和6，保護MIRI損傷。

2.2 HMGB1

高遷移率蛋白1（HMGB1）是一種重要的內源性損傷相關分子。高遷移率組蛋白1（HMGB1）是一種用于保護染色體不被分解的物質，它主要位于細胞核內部。如果該蛋白被釋放到細胞外，那么它會作為關鍵因子激活炎癥級聯反應。高遷移率組蛋白1也叫促炎性因子介體，在MIRI早期擔任調解員的工作。在早期的缺血再灌注中，高遷移率組蛋白1可以和特異性受體結合激活炎癥損傷信號通路。細胞裂解壞死時，HMGB1被釋放到細胞外邊，使巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞釋放炎癥因子；這些釋放出來的因子同樣也可以促進高遷移率組蛋白1的分泌，如此就形成了正反饋效應。在炎性反應的晚期，對炎性反應的保護產生了一定程度的影響。HMGB1在廣大研究人員的眼中包含的意義比早期炎癥因子，如腫瘤壞死因子等，意義更加重大。

有生物研究指出，缺血再灌注誘導的HMGB1表達及釋放增加與自由基產生有關，但缺少在體內證據。經動物實驗研究表明，分子氫制劑抑制MIRI損傷的機制和抑制高遷移率組蛋白的作用關系密切。另外，HMGB-1 RNA、蛋白表達水平顯著增高還具有一定的抑制細胞凋亡的作用。HMGB1在誘導MIRI炎癥反應的過程中聯同腫瘤壞死因子α，激活JNK信號通路，促進了I/R中的細胞凋亡壞死。有文獻報道，針灸療法可以減小大鼠高遷移率組蛋白1的表達，對MIRI起到保護作用。

2.3 ICAM-1

細胞間黏附分子-1（ICAM-1）是黏附分子中免疫球蛋白超家族中的一員，是介導黏附反應重要的分子之一，主要存在于血管ECs[4]。ICAM-1在促進炎癥部位的黏連性中起重要作用。一些和炎癥反應相關的因子，比如白細胞介素和腫瘤壞死因子存在時，ICAM-1能夠大量釋放，顯示炎性因子激活血管ECs使處在活性狀態下，因此ICAM-1的表達增加是刺激ECs炎性反應的很重要的一個標識。

ICAM-1是一個最重要的粘附分子，參與WBC循環進入心肌，隨后也加重MIRI。該物質可以介導白細胞在MIRI損傷的部位釋放自由基等物質，進一步加重損傷。有研究表明，分子氫制劑可以通過減少ICAM-1的表達和中性粒細胞NE的浸潤。這些都證明氫可以消炎。

2.4 MCP-1

MCP-1屬于C-C亞族（β亞族）成員。MCP-1具有對單核細胞（Mon）趨化的性質，刺激Mon和mφ活化，使其胞漿內鈣離子含量增高，增加IL-1、IL-6的產生。此外，MCP-1可誘導ECs和Mon分泌ICAM等分子、促進白介素（IL-1、IL-6）的釋放。心肌缺血再灌注時MCP-1表達增加，趨化和激活一些免疫細胞，一系列的炎癥反應就會被引發，從而增加心肌的受損程度。

某文獻報道，分子氫制劑可以降低MIRI對大鼠心臟的損傷，有效減小心梗的發生，減小炎癥反應對心肌組織的巨大傷害。但是，還有問題尚未解決，比如：心梗時的炎癥反應是參與了I/R過程，還是心梗本身的反應。

（通訊作者：周玉娟）