3—M綜合征

曾茜

【摘要】3-M綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率不詳，全世界現(xiàn)約100例文獻(xiàn)報(bào)道。3-M綜合征是于1975年由5位科學(xué)家報(bào)道，并以前3位作者（Miller JD，McKusick VA，Malvaux P）名字的首字母命名。其具有嚴(yán)重的產(chǎn)前及產(chǎn)后生長(zhǎng)遲緩（最終身高低于5-6SD），常伴特殊面容、男性性腺機(jī)能減退，患者大多智力正常。主要致病基因包括致病基因包括CUL7（Cullin7）、0BSLl（Obscurin-Like 1）和CCDC8（C0i1 ed-coil domain containing8，CCDC8）。現(xiàn)就此疾病進(jìn)行綜述介紹。

【關(guān)鍵詞】3-M綜合征；身材矮小；生長(zhǎng)激素；基因

1臨床特點(diǎn)

3-M綜合征最顯著的臨床特征是從宮內(nèi)開始的嚴(yán)重的生長(zhǎng)遲緩，出生身長(zhǎng)大多為40-42cm，頭圍大，生后無追趕性生長(zhǎng)，最終身高低于正常均值5-6SD。女性性腺功能正常，男性睪丸體積小及精液異常，可存在性腺功能紊亂及生育功能低下或是不孕，少數(shù)男性可有尿道下裂。

頜面部特點(diǎn)：三角臉，前額突出，上頜骨發(fā)育不全，高顴弓，眉毛濃密，鼻頭厚，長(zhǎng)人中，突唇，尖下巴，舌體中間裂縫，牙齒萌出延遲及牙釉質(zhì)鈣化不全。

影像學(xué)特點(diǎn)：長(zhǎng)骨干骺端壓縮變形，高位椎體縮短，胸椎椎體前楔入，胸椎后側(cè)凸，隱形脊柱裂，小骨盆，小髂翼，伴有纖細(xì)水平肋的寬胸骨，骨齡稍微延遲。

其他特點(diǎn)：頸部短寬，斜方肌突出，胸骨畸形，方肩，翼狀肩胛骨，脊柱前凸，小指短，腳踝突出，關(guān)節(jié)松動(dòng)。冠狀縫扁平化，眼距縮短，肘關(guān)節(jié)發(fā)育不全，尺骨短，第二掌骨假骨骺，小指彎曲，髖關(guān)節(jié)脫位。

有研究通過對(duì)3-M綜合征患者下一代測(cè)序進(jìn)行產(chǎn)前及早期診斷，顯示中國(guó)3-M綜合征患者新的臨床表現(xiàn)，如早期的運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲，下眼瞼脂肪墊，骨齡為延遲。

2診斷

3-M綜合征的診斷包括：①低出生體重；②嚴(yán)重的生長(zhǎng)遲緩；③臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特點(diǎn)；④3種基因突變（CUL7、OBSL1、CCDC8）。

對(duì)于這3種基因，有報(bào)道稱這3種基因的致病性變異并沒有占到3-m綜合征的100%，因此3-m綜合征也可能存在其他基因的突變（可能是同一途徑的潛在成員）。有研究稱CCDC8、OBSL1和CUL7在一個(gè)信號(hào)通路中，并且該信號(hào)通路與人類的生長(zhǎng)發(fā)育有重要聯(lián)系。有研究使用RNAi技術(shù)下調(diào)Cul7后，細(xì)胞的有絲分裂出現(xiàn)諸如微管運(yùn)動(dòng)障礙、前中期停滯、出現(xiàn)4倍體、有絲分裂細(xì)胞死亡等問題。這種現(xiàn)象在Cul7突變的3-M綜合癥細(xì)胞中也出現(xiàn)，但在野生型細(xì)胞中沒有。下調(diào)Obsl1或者CCDC8后也出現(xiàn)類似現(xiàn)象。提示3-M綜合癥蛋白復(fù)合物與有絲分裂中微管運(yùn)動(dòng)和基因組的完整性出現(xiàn)問題有關(guān)。這或許可以解釋3-M綜合癥中出現(xiàn)的身體畸形現(xiàn)象，但是無法很好地解釋身材矮小的原因。有報(bào)道稱，一定程度的GH抵抗或缺乏可能與3m綜合征有關(guān)，也有報(bào)道稱3m綜合征可能與GH、IGF1和IGF結(jié)合蛋白的失調(diào)有關(guān)，或許這是其矮小的原因。目前，人們對(duì)于OBSL1的具體功能所知不多，已知OBSLl編碼細(xì)胞骨架蛋白1（obscuring-like protein1），它包含了三種拼接形式，分別為A、B和C，分別包含1896、1401和1025種氨基酸。細(xì)胞骨架蛋白l（obscuring-like proteinl）是一種假定的細(xì)胞骨架適配器蛋白，它在一個(gè)普通的細(xì)胞路徑中與eullin-7一起作用，另外有報(bào)道稱，IGFBP-2和IGFB5信使核糖酸水平的改變與3m綜合征中OBSL1的突變有關(guān)。

3鑒別診斷

由于身材矮小的原因眾多，通過癥狀診斷3M綜合征是很困難的，這也是導(dǎo)致3m綜合征診斷延誤的主要原因，這種延誤對(duì)于此病患者來說是不利的，因?yàn)樵缙诘脑\斷和遺傳咨詢至關(guān)重要。

3.1 Gloomyface綜合征

面部特征及遺傳形式與3-M綜合征相似，但是缺少影像學(xué)畸形。沒有一定的追蹤信息，影像學(xué)特點(diǎn)需更長(zhǎng)時(shí)間表現(xiàn)。

3.2羅素銀綜合征（Russell-Silver syndrome）

特點(diǎn)是宮內(nèi)發(fā)育遲滯伴產(chǎn)后增長(zhǎng)不足，出生體重低于平均值2個(gè)或更多標(biāo)準(zhǔn)差，生后身長(zhǎng)或身高低于同年齡同性別者2個(gè)或更多標(biāo)準(zhǔn)差。成比例矮身材，頭圍正常，典型的面部特征，肢體長(zhǎng)度不對(duì)稱。并沒有如3-M綜合征一樣的影像學(xué)特征。通常是一個(gè)家族中的單獨(dú)個(gè)體發(fā)病。

3.3 Dubowitz綜合征

常染色體隱形遺傳，包括特殊面容（含有傾斜額頭的小臉，寬鼻梁、淺眉弓、大鼻頭、短瞼裂、內(nèi)眥距過寬、上瞼下垂、發(fā)育不良的耳朵），小頭畸形，精神發(fā)育遲滯，嬰兒濕疹以及產(chǎn)前及產(chǎn)后生長(zhǎng)落后。其中，小頭畸形、濕疹、特殊面容及智力缺陷是與3-M綜合征的主要區(qū)別。

3.4肌肝腦眼侏儒癥（Mulibrey nanism）

包括產(chǎn)前幾產(chǎn)后的生長(zhǎng)缺陷，相對(duì)大的手、小舌頭、三角臉、額頭隆起、鼻梁塌陷、心包縮窄、蝶鞍細(xì)長(zhǎng)及脛骨囊性改變。基因TRIM37突變致病，常染色體隱形遺傳，此也是與3-M綜合征的鑒別點(diǎn)。

3.5胎兒乙醇綜合征（Fetal alcohol syndrome）

小頭畸形、皮下脂肪薄、多毛癥、指甲發(fā)育不全、面容及智力缺陷是與3-M綜合征的主要不同點(diǎn)。母親酗酒史。

4治療

4.1治療前初步評(píng)估

建立3-m綜合征疾病程度的個(gè)體化治療，需要評(píng)估以下內(nèi)容：通過物理檢查方法評(píng)估關(guān)節(jié)活動(dòng)；通過物理檢查方法及血清FSH、LH、睪酮結(jié)果評(píng)估性腺功能；基因咨詢。

4.2對(duì)癥治療

主要問題是成人最終身高及發(fā)育。對(duì)于一些患者可行外科骨延長(zhǎng)。嚴(yán)重的關(guān)節(jié)松弛應(yīng)該立即行外科矯正評(píng)估及采取措施防止發(fā)展為關(guān)節(jié)炎。男性患者需行內(nèi)分泌檢查評(píng)估青春期性腺功能。目前生長(zhǎng)激素治療3-M綜合征處于試驗(yàn)階段，有報(bào)道稱應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療3-M綜合征患者比未用生長(zhǎng)激素治療者最終身高高2-3SD，但是也有研究稱生長(zhǎng)激素治療效果不明確。目前并無關(guān)于生長(zhǎng)激素治療效果的權(quán)威報(bào)道。

5孕期處理

對(duì)于受累者孕婦的處理與侏儒或矮身材者完全相同，即減小早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

6隨診

每6-12個(gè)月復(fù)診，應(yīng)用生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)圖標(biāo)，關(guān)注生長(zhǎng)速率。