調肝理脾方治療肝纖維化肝郁脾虛型30例*

王宇亮，鈐培國，郭淑云，李墨航

(1.河南省中醫院，河南 鄭州 450002； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

肝纖維化指肝組織內細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)成分過度增生與異常沉積，導致肝臟結構或(和)功能異常的病理變化，結構上表現為肝竇毛細血管化與肝小葉內及匯管區纖維化，功能上可以表現為肝功能減退、門靜脈高壓等。肝纖維化是所有慢性肝病的共同病理基礎，且纖維化程度與發生肝硬化及肝臟相關并發癥的危險性密切相關。目前，對于肝纖維化的治療，中醫藥療效顯著。2017年1月—2017年12月，筆者采用調肝理脾方治療肝纖維化肝郁脾虛型30例，總結報道如下。

1 一般資料

選擇河南省中醫院及河南中醫藥大學第一附屬醫院門診及住院的各種原因引起的肝纖維化肝郁脾虛型患者60例，采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組。治療組30例，其中男18例，女12例；年齡23～61歲；病程3～12年。對照組30例，其中男16例，女14例；年齡21～62歲；病程4～14年。兩組患者一般資料對比，差別無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《肝纖維化中西醫結合診療指南》[1]中肝纖維化的診斷標準。①有相關慢性肝病病史，病原學診斷符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]《酒精性肝病診療指南》[5]《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[6]《藥物性肝損傷診治指南》[7]相關標準；②臨床表現主要為神疲乏力、面色晦暗、大便異常、肝區不適、食欲不振等，部分肝纖維化患者可無明顯癥狀；③實驗室檢查提示血清肝纖維化標志物、丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶(ALT/AST)比值、谷氨酰轉肽酶(GGT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)/血小板(PLT)比值等異常升高；④腹部超聲檢查提示肝包膜及回聲粗糙、分布不均勻，血管走向不清等，或門脈內徑增寬、脾臟增厚等。

2.2 中醫診斷標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]相關診斷標準。

2.3 中醫辨證標準

肝郁脾虛型。主癥：①脅肋脹滿疼痛；②胸悶善太息；③納食減少；④神疲乏力。次癥：①精神抑郁或性情急躁；②脘腹痞悶；③面色萎黃；④大便不實或溏瀉。舌、脈：舌質淡、有齒痕，苔白，脈沉弦。具備主癥2項，次癥1或2項，以及舌、脈象者，即可診斷。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

符合肝纖維化的西醫和中醫診斷標準，中醫辨證為肝郁脾虛型，臨床資料完整，年齡18～65歲，自愿參加研究并知情同意者，可納入試驗病例。

3.2 排除病例標準

①不符合病例選擇標準和納入病例標準者；②妊娠或哺乳期婦女；③不能正確表達自我感受者；④合并有心、肺、腎、內分泌、血液等疾病者；⑤有精神疾病或不能合作者；⑥研究者認為有其他不適合參與研究的情況者。

4 治療方法

兩組均給予常規西醫治療。①一般治療：臥床休息，飲食以高熱量、高蛋白和富含維生素軟食為主，限制水鈉攝入。②保肝治療：肝功能異常者給予復方甘草酸苷注射液(由西安利君制藥有限責任公司生產，批號01801031)100 mL加入生理鹽水250 mL中，靜脈滴注，1次/d。③抗病毒治療： HBV-DNA陽性患者給予對應的抗病毒治療。

治療組在常規西醫治療基礎上加服調肝理脾方顆粒劑(由三九醫藥股份有限公司生產)，藥物組成：黨參10 g×2袋，黃芪10 g×2袋，白術6 g×2袋，茯苓10 g×2袋，山藥10 g×3袋，木香6 g×2袋，炒枳殼6 g×1袋，香附10 g×1袋，郁金10 g×1袋，莪術10 g×1袋，炒白芍10 g×1袋，穿山甲10 g×1袋，生牡蠣30 g×1袋，炙甘草3 g×2袋。1劑/d，分2次沖服。

對照組在常規西醫治療基礎上給予鱉甲煎丸(由武漢中聯藥業集團有限公司生產，批號170820，3 g/袋，主要藥物組成為鱉甲、阿膠、蜂房、土鱉蟲、鼠婦蟲、硝石、蜣螂、醋北柴胡、黃芩、法半夏、黨參、干姜、厚樸、桂枝、白芍等)，3 g/次，2次/d，口服。

兩組均于治療12周后判定療效。

5 觀測指標

①分別于治療前、后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標，包括Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)；②分別于治療前、后檢測兩組患者肝臟硬度值(Liver stiffness measurement，LSM)，采用Fibroscan502 瞬時彈性波掃描儀(由法國Echosens公司生產，探頭型號 Medium型)，由有經驗的專業人員按照操作手冊進行檢測，每例患者連續有效檢測 10 次，取中位數(median)為最終測定結果，要求操作成功率≥60%，且四分位間距(interquartile range)/中位數即 IQR/M≤0.3，結果以kPa表示。

6 統計學方法

7 結 果

7.1 兩組治療前、后血清肝纖維化指標對比

見表1。

表1 兩組肝纖維化肝郁脾虛型患者治療前、后血清肝纖維化指標對比

組 別例數時間PCⅢⅣ-CHALN治療組30治療前123.26±26.5798.34±15.38253.16±42.47209.43±39.21治療后53.35±23.82**##32.17±13.45**##83.32±56.83**#92.51±43.18**#對照組30治療前119.58±28.36102.29±16.27249.84±46.76216.72±42.75治療后86.51±29.49**56.35±19.63**113.25±49.02**121.15±48.47**

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，#P<0.05，##P<0.01

7.2 兩組治療前、后LSM值對比

見表2。

組 別例數治療前治療后治療組3012.37±1.436.68±0.95**##對照組3011.74±1.818.66±1.49**

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

8 討 論

中醫學無“肝纖維化”之病名，根據該病的臨床癥狀，常將其歸為“脅痛”“肝著”“積聚”等范疇。中醫學認為：該病發病的初級階段主要是濕熱疫毒蘊結，濕熱既可以來自外感，又可以內生。外感濕熱蘊結中焦，熏蒸肝膽，留而不去，可能導致肝纖維化的慢性過程，進而影響脾胃的水液運化功能，形成惡性循環；內生濕熱主要是因為平素飲食不潔，嗜食肥甘酒辣，郁阻中焦，蘊濕生熱，留滯于肝膽，從而導致肝纖維化的慢性過程。有學者[9]研究發現：肝炎病毒與濕熱之輕重具有相關性，且根據其臨床表現及傳遍規律，可將肝炎病毒歸為中醫學“濕熱疫毒”范疇。肝纖維化的慢性持續性進展與濕熱之邪的特性密切相關。濕性重濁黏滯，易阻礙氣機，與熱邪駁結，煉液為痰，痰熱日久與瘀血駁結，導致肝纖維化纏綿難愈的慢性進展過程，隨著正氣的耗傷，最終導致本虛。

本課題組在前期研究中發現：在肝纖維化的慢性過程中，其主要證型為肝郁脾虛型。《肝纖維化中西醫結合診療共識意見(2017年)》[10]也提出了肝郁脾虛證。何毅芳等[11]從現代“肝-腸軸”方面探討了肝脾相關理論在慢性肝病治療中的指導作用。楊欣等[12]研究發現：疏肝健脾活血方可以明顯降低肝纖維化程度，降低肝組織中TGF-β1和p-Smad2/3的蛋白表達量及Samd2、Samd3和Samd4的mRNA表達量，同時顯著上調Samd7 mRNA表達量。

調肝理脾方是在郭淑云教授“病發于肝，治重在脾”學術思想指導下創制的，臨床效果顯著。方中黨參、黃芪、白術、山藥健脾扶正；木香、枳殼、香附、郁金疏肝理氣；炒白芍養肝陰；莪術、穿山甲、生牡蠣活血化瘀，軟堅散結；炙甘草健脾，調和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝理氣、健脾益氣、活血化瘀、軟堅散結之效。

在臨床上，肝纖維化指標主要提示肝纖維化的活動性。PCⅢ主要由肝星狀細胞合成，而肝纖維化形成的中心環節就是肝星狀細胞的激活。HA主要由成纖維細胞合成，在內皮細胞攝取和降解，當肝臟受損時，肝血流受阻使肝竇內皮細胞受損，導致HA攝取增多和降解減少，因此，HA水平能反映肝纖維化的活動程度和肝損傷程度[13]。IV-C是基膜的主要成分之一，正常的肝血竇周圍無基膜成分，當肝纖維化時，基膜成分顯著增多。LN是一種非膠原結構糖蛋白，主要反映門脈高壓程度。本研究結果顯示：調肝理脾方可以明顯降低肝纖維化4項指標水平(P<0.05)。由此可知：調肝理脾方不僅可以明顯降低肝纖維化的活動，還可以在一定程度上改善門脈高壓情況。

FibroScan系統是檢測肝纖維化和肝硬化的新型無創性診斷方法[14]，其原理為超生波在肝組織傳播時剪切波的速度與肝臟的硬度相關，肝組織硬度越大，剪切波在肝內傳播速度越快。據此，可計算出LSM值，以判斷肝纖維化程度。作為一種較為成熟的無創檢查，FibroScan獲得《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的雙重推薦，其優勢為操作簡單、可重復性好。本研究結果顯示：調肝理脾方可以明顯降低肝纖維化患者的LSM值，具有明顯的抗肝纖維化作用。

9 參考文獻

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