米非司酮聯合曼月樂在圍絕經期異常子宮出血的效果觀察

張寶璽，刁海丹

（大連市第三人民醫院，遼寧 大連 116033）

圍絕經期異常子宮出血指的是排除內外生殖器及全身疾病引起的器質性病變后，因下丘腦-垂體-卵巢軸的神經內分泌的調節功能失調所引起的異常子宮出血[1-3]。圍絕經期女性，卵巢功能下降，對性激素水平反應下降，易引起異常子宮出血，多為無排卵型子宮出血，多影響女性的正常生活和工作，可引起貧血、繼發感染，少數可繼發子宮內膜的癌變，嚴重出血可引起失血性休克[4]，嚴重影響女性的身心健康及生活質量，反復困擾女性。其治療方案排除子宮內膜器質性病變后，以藥物治療為主。因其病情反復，繼發貧血，反復輸血，最終需子宮切除者不在少數。近年來因現代女性的自我意識的提高，對手術切除子宮的依從性下降，探索有效的保守治療方法，在臨床上有著重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2014年10月在本院就診的圍絕經期異常子宮出血患者56例，年齡41～55歲，平均年齡（48.48±3.12）歲。主要臨床癥狀為陰道不規則流血、月經不規律、經量增多、周期縮短，均伴有輕中度貧血，出血時間3個月～1年，所有患者既往無嚴重的心血管疾病、糖尿病、血液病、肝炎等內科疾病，近半年內無激素治療史，因子宮內膜增厚伴有回聲不均勻，均行宮腔鏡下子宮內膜電切術，排除子宮內膜癌變。所有患者治療前行血常規、血凝常規、肝腎及盆腔彩超等檢查，排除子宮及附件器質性病變。對比兩組患者年齡、貧血程度、病程等臨床資料差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規補充鐵劑、服用抗生素等治療。于宮腔鏡術后第5天。對照組及研究組口服米非司酮，12.5 mg口服1次/d，連服3個月，治療期間，監測血尿常規及肝腎功能，盆腔彩超監測子宮內膜厚度及血紅蛋白情況。療程結束后，再次行診斷性刮宮，并送檢病理檢查。治療組在對照組基礎上，添加曼月樂治療。后期隨訪半年～1年。

1.3 觀察指標 觀察患者治療期間及治療后6個月隨訪出現的不良反應情況，月經恢復情況，治療前后子宮內膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較，兩組治療后子宮內膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件處理數據。計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組指標對比 所有患者完成治療，對照組及研究組用藥后均出現藥物性閉經，所有患者治療后隨訪6～12個月。對照組28例患者中，4例停藥后閉經（14%），5例月經稀發（18%），8例停藥后1個月左右月經恢復（29%），11例停藥2個月后再次出現陰道不規則流血（39%）。研究組28例患者中，3例出現閉經（11%），恢復月經者，于月經經期時行曼月樂治療，均未出現陰道不規則流血及貧血現象。治療前后子宮內膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后6個月隨訪的宮內膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床指標比較（x±s）Table 1 Comparison of two groups of clinical indicators(x±s)

2.2 兩組不良反應對比 兩組患者未出現嚴重不良反應，研究組出現3例輕度胃腸道反應，對照組出現2例輕度胃腸道反應，1例肝功能損害，予保肝治療后，肝功酶降至正常。兩組不良反應比較，差異無統計學意義。

3 討論

功能失調性異常子宮出血是婦科常見病，系指由于HPOU功能失調，可排除生殖道器質性病變，其臨床表現為月經不規則、經量增多、經期延長、不規則出血等。圍絕經期女性，因其卵巢功能逐漸衰退，對HPOU反應下降所致，多為無排卵型功血，其發病率為50%以上。規范化治療原則為止血、調整月經周期、減少月經量、誘發閉經、預防子宮內膜病變[5]。近年來臨床治療以刮宮（或宮腔鏡下子宮內膜電切術）、內分泌治療、子宮內膜電切術、甚至子宮切除術。臨床上排除子宮內膜病變后以內分泌治療為主。因反復發作的陰道大量流血、繼發貧血，行多次刮宮、輸血等治療，給患者造成的創傷大、輸血相關風險高，給患者帶來很大的經濟及精神負擔。

米非司酮是婦產科常用藥物之一，主要應用與前列腺素藥物序貫合并使用，在妊娠早期終止妊娠方面，同時應用在緊急避孕、子宮肌瘤手術前、子宮內膜異位癥、異位妊娠保守治療中均有應用。米非司酮是一種甾體類藥物，是一種受體水平的孕激素拮抗劑，與子宮內膜的親和力為孕酮5倍[6]，對HPOU軸有直接或間接可逆性抑制作用，有研究資料證實：米非司酮可直接作用于下丘腦，抑制促性腺激素釋放激素（LHRH）分泌，而降低FSH和LH分泌；亦可直接作用于垂體，從而抑制FSH和LH分泌；可作用于卵巢，促進卵巢分泌性激素，而抑制FSH分泌[7]。米非司酮對卵巢功能的影響，還表現在卵泡早期抑制卵泡發育，在中期通過抑制FSH和LH分泌而抑制卵泡的發育。同時作用于卵巢的顆粒細胞，促進其凋亡[8]，促進殘存卵泡萎縮、閉鎖，從而誘發閉經[9]。在拮抗孕激素的同時，可通過非競爭性抗雌激素作用，抑制雌激素受體的基因表達，促進子宮內膜凋亡，表現出抗雌激素作用，抑制子宮內膜增生，降低子宮內膜厚度。Van Vem等[10]用正常成年猴做實驗，在卵泡早期應用米非司酮可以觀察到早期增生內膜的持續性抑制作用，內膜活檢顯示靜止期（萎縮型）表現，間質致密。米非司酮對HPOU軸及卵巢的功能影響是可逆的，停藥后大部分可恢復[11]。朱曉云等[12]研究表明小劑量米非司酮可使體內雌激素水平維持在卵泡早期水平，故不會出現明顯的潮熱、出汗、生殖系統干澀不適等更年期癥狀。左炔諾孕酮宮內釋放系統（LNG-IUS，商品名：曼月樂）是一種新型的宮內避孕藥具，其主體為T型塑料支架，橫臂長32 mm，縱臂長19 mm，內部左炔諾孕酮含量為52 mg，外表面被覆聚二甲基硅氧烷膜，其作用調節微量LNG釋放，T型支架浸透有硫酸鋇，可在X線下顯影，縱臂帶有尾絲，方便節育器的取出。

曼月樂近年來在婦科疾病中應用廣泛，主要應用在子宮肌腺癥、子宮內膜異位癥、月經量多、HRT治療中保護子宮內膜、子宮肌瘤、改善痛經及避孕方面。同時在圍絕經期異常子宮出血的應用逐漸被臨床重視，曼月樂放置宮腔內可緩慢釋放，20μg/天，其血漿濃度低，宮腔局部藥物濃度為血漿藥物濃度的1 000倍。放置的3個月內，月經量減少約85%左右，放置后1年左右，月經量可減少95%，作用持續約3～5年，不僅能有效避孕，更重要的是可改善月經情況，具有較高的安全性[13]。其作用機制為：①LNG使子宮內膜腺體萎縮，間質水腫伴蛻膜化，黏膜變薄，上皮細胞失去活性，抑制血管形成及形成毛細血管血栓，伴有炎細胞浸潤等炎癥反應和局灶性間質壞死[14]；②可使宮頸粘液變稠；③抑制輸卵管蠕動，以免精子受精；④對卵巢功能影響小。T放置曼月樂的患者，1年內排卵受到抑制，而1年以后月經周期可恢復排卵。有文獻報道，曼月樂亦可通過子宮內膜細胞凋亡，使子宮內膜處于低活性狀態[14]。放置曼月樂可使子宮內膜明顯變薄[15]，改善月經情況[16]，改善盆腔痛、性交痛等癥狀。其不良反應，主要為放置的開始3～6個月，有陰道不規則的少量流血或點滴出血，可止血對癥或無需特殊處置，對血壓、體重、血脂代謝及碳水化合物、肝酶及凝血系統無明顯影響。因米非司酮，長期應用可致肝功能藥物性損傷、胃腸道反應，曾有子宮內膜增生報道，而不建議長期使用，從而使臨床應用受限。但是臨床應用觀察，米非司酮應用3～6個月，可引起藥物性閉經，利于患者糾正貧血，改善低蛋白血癥狀態，部分患者甚至停藥后閉經。部分患者停藥后月經來潮，可加用曼月樂治療，避免反復刮宮及輸血治療，大大降低了子宮切除風險。且有文獻報道：服用米非司酮末片藥到月經恢復的間隔時間一般為3～4周作用[17]。將此效應稱為“末片藥效應”，但究竟服藥多次時間，多大藥量才能產生此效應，尚無文獻報道。

對于圍絕經期子宮異常出血的主要治療是糾正貧血，改善月經情況，米非司酮研究比較多因缺乏停藥后改善月經情況而在臨床上的應用受限，如能在米非司酮改善貧血后，加用曼月樂治療改善月經情況可更好應用于臨床。因此米非司酮聯合曼月樂，可應用于圍絕經期女性異常子宮出血的治療，值得臨床推廣。