產(chǎn)后抑郁癥的靶向治療研究進(jìn)展

任 鵬，孫 立，郭 航 綜述 郭文治 審校

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression，PPD)是孕產(chǎn)婦在產(chǎn)褥期出現(xiàn)的、以精神行為異常和情緒低落為主要表現(xiàn)的綜合征，表現(xiàn)為精神過度緊張，容易產(chǎn)生恐懼、多疑等不良情緒，甚至對(duì)生活絕望，出現(xiàn)離家出走、自殺等行為。PPD是世界范圍內(nèi)的公共健康問題，也是初產(chǎn)婦產(chǎn)后自殺的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。PPD的內(nèi)在原因可能是雌激素水平的劇烈波動(dòng)，孕期雌激素水平會(huì)明顯升高，產(chǎn)后激素水平迅速下降所致[1]。有流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)調(diào)查顯示，在圍生期婦女中，罹患PPD的產(chǎn)婦自殺的概率顯著升高，其中因PPD導(dǎo)致的產(chǎn)婦死亡占產(chǎn)后死亡的20%，已成為產(chǎn)后產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[2]。但是，到目前為止學(xué)術(shù)界關(guān)于PPD的發(fā)病機(jī)制仍然存在很大的爭(zhēng)議[3]。臨床上對(duì)于PPD的治療幾乎以靶向增強(qiáng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的系統(tǒng)功能為主，以社會(huì)心理的經(jīng)驗(yàn)性治療為輔，但療效有限。筆者在查閱相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，對(duì)PPD治療的進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并提出一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)蛋白。

1 PPD抗抑郁治療

1.1 藥物治療 PPD相對(duì)于單純抑郁癥的藥物治療應(yīng)考慮對(duì)子代的影響。因此哺乳期婦女選擇抗抑郁藥物治療時(shí)，需要考慮哺乳嬰兒攝入藥物的相對(duì)劑量，Rowe等[4]的臨床研究指出，常用的一線抗抑郁藥物舍曲林、帕羅西汀在母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清中的濃度很低，幾乎檢測(cè)不到；而氟西汀則在母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清中檢測(cè)到的濃度相對(duì)較高。由此推薦臨床治療PPD應(yīng)選用舍曲林或者帕羅西汀，而應(yīng)避免氟西汀的使用。Hantsoo等[5]采用單中心、6周、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)38例分娩后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)抑郁癥狀的產(chǎn)婦服用舍曲林，研究顯示：舍曲林產(chǎn)生的反應(yīng)率(59%)明顯高于安慰劑(26%)，且有2倍以上的緩解率(53%∶21%)，PPD婦女更有可能通過舍曲林治療來緩解抑郁癥，這一發(fā)現(xiàn)在分娩后4周內(nèi)出現(xiàn)抑郁癥狀的女性中更為明顯。

經(jīng)典的抗抑郁藥廣泛應(yīng)用于臨床，其理論基礎(chǔ)主要是經(jīng)典“單胺假說”，即認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生主要與腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)(5-HT，NA等)或者相應(yīng)受體功能低下有關(guān)[6]。但近些年來的一些實(shí)驗(yàn)研究對(duì)這一假說仍有不支持的地方，并不能證明5-HT和NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)消耗與抑郁癥之間的因果關(guān)系[7]。另外，舍曲林也存在一系列的問題，包括起效延遲、殘留藥物反應(yīng)、不良反應(yīng)(性欲喪失、胃腸道效果、體重的變化等)[8]。靶向增強(qiáng)單胺類遞質(zhì)的臨床治療雖取得了一定的效果，但是發(fā)病機(jī)制仍然不明確，甚至有一些研究認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病基礎(chǔ)與單胺類遞質(zhì)并沒有直接關(guān)系。因此PPD的抗抑郁治療除病因發(fā)生機(jī)制不明確之外，關(guān)于抗抑郁治療藥物在產(chǎn)褥期的應(yīng)用也存在巨大風(fēng)險(xiǎn)。隨著二胎政策的全面開放，人們將更加關(guān)注PPD的臨床治療。

1.2 激素治療 產(chǎn)婦從妊娠到產(chǎn)后1個(gè)月內(nèi)雌激素、孕激素、內(nèi)啡肽和皮質(zhì)激素釋放激素水平會(huì)大幅波動(dòng),在妊娠早中期，雌激素主要是由胎盤合成，比未懷孕前高達(dá)100～1000倍(大約15 000 pg/ml)，而在妊娠晚期到胎盤娩出第5天迅速下降到卵泡期水平(大約15 pg/ml)[9]，激素的劇烈波動(dòng)可能是PPD的病因之一。事實(shí)上已有研究指出,雌二醇在懷孕和產(chǎn)后期間的激素水平與PPD的發(fā)生相關(guān)[10]。 Guintivano等[11]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雌激素(E2)介導(dǎo)的DNA甲基化模式與海馬突觸的可塑性可能是PPD病因的重要原因，并確定了兩個(gè)生物標(biāo)記位點(diǎn)HP1BP3和TTC9B基因預(yù)測(cè)PPD。在PPD動(dòng)物模型上，連續(xù)4 d皮下注射E2能明顯減少大鼠在FST(強(qiáng)迫游泳)行為學(xué)測(cè)試中的不動(dòng)時(shí)間[12]。因此有人認(rèn)為E2治療PPD是一種新的治療方法，在常規(guī)抗抑郁藥物治療無效或者效果不佳的情況下考慮選用，但目前仍然缺乏雌激素應(yīng)用于臨床治療PPD的有力證據(jù)。

1.3 免疫治療 以“神經(jīng)-免疫”為核心的中樞-外周相互作用異常是抑郁癥患者相關(guān)炎性免疫機(jī)制紊亂的重要病理基礎(chǔ)，在PPD中免疫代謝調(diào)節(jié)異常為抗抑郁作用機(jī)制的研究提供了新的方向。越來越多的證據(jù)表明PPD患者體內(nèi)出現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的紊亂，臨床研究顯示在產(chǎn)后4～6周抑郁患者血清中γ-干擾素及γ-干擾素/IL-10 比值顯著下降,且Th1/Th2 細(xì)胞比例失衡[13]。參與慢性精神心理應(yīng)激等誘導(dǎo)抑郁樣行為重要機(jī)制的小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的先天免疫細(xì)胞，最近的研究表明，它們都參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和感染后的免疫及促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能正常，小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙可能造成神經(jīng)可塑性缺陷與許多精神紊亂[13]。另有研究認(rèn)為，在產(chǎn)后早期IL-1水平的升高可能會(huì)增加PPD的風(fēng)險(xiǎn)[14]。還有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明，經(jīng)典的抗抑郁藥能干預(yù)中樞和外周的免疫調(diào)節(jié)，如降低血漿中皮質(zhì)酮和IL-6水平，則降低了骨髓單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的百分比[15]。

以上研究結(jié)果共同說明了神經(jīng)-免疫系統(tǒng)中免疫穩(wěn)態(tài)失衡是促進(jìn)PPD發(fā)生發(fā)展的重要途徑之一。但是,也有臨床研究報(bào)道指出，免疫調(diào)控療法并不是對(duì)所有抑郁癥患者都有確切的療效。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗(infliximab)主要對(duì)一些炎性生物標(biāo)記物(C-RP和TNF)水平較高的抑郁癥患者才表現(xiàn)出較明顯抗抑郁效果[16]，這讓PPD的免疫治療途徑陷入了困惑。

1.4 其他治療 一般來說,認(rèn)知行為治療(CBT)和人際關(guān)系(IPT)是輕度至中度PPD患者首選的心理療法,而抗抑郁藥適合更嚴(yán)重的情況下使用[17]。相對(duì)于藥物治療,產(chǎn)婦可能更傾向于心理治療,因?yàn)樾睦碇委煵挥脫?dān)心抗抑郁藥物對(duì)嬰幼兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生的不良作用,而且這種心理治療方式更易取得患者信任并配合治療。但是，這種治療方法不僅見效慢而且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的操作方法，又限于醫(yī)療資源，使得在臨床上很難應(yīng)用。近年還有人嘗試腦波同步療法，選擇低頻電脈沖對(duì)相關(guān)穴位進(jìn)行程序化刺激，并取得了一定的療效，且認(rèn)為腦波同步療法聯(lián)合藥物治療PPD起效迅速、藥物用量少、患者依從性好。但PPD是一種多病因，高復(fù)發(fā)性的疾病，這種治療方式只是在急性發(fā)作期效果較好。

2 轉(zhuǎn)位蛋白TSPO(18 ku)：未來治療PPD的新靶點(diǎn)

2.1 TSPO的生理功能 TSPO與焦慮、抑郁、認(rèn)知功能障礙等疾病密切相關(guān)。TSPO主要在與甾體激素合成有關(guān)的組織中表達(dá)，并分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TSPO主要分布于膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外膜，在靜息的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較低，小膠質(zhì)細(xì)胞激活時(shí)表達(dá)明顯上調(diào)，參與分子或離子進(jìn)出線粒體的孔道—線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)的形成[18]。TSPO 重要的生理功能之一是促進(jìn)神經(jīng)類固醇的合成，是類固醇合成的重要組成部分,TSPO可促進(jìn)膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入磷脂膜, 其結(jié)果是促進(jìn)孕烯醇酮形成及類固醇合成。TSPO配體能增加外周組織(如：腎上腺、睪丸、卵巢、子宮等)類固醇合成, 其增加程度與TSPO親和力有關(guān)[17，18]。

2.2 TSPO的抗焦慮抑郁作用 TSPO的下游物質(zhì)神經(jīng)類固醇參與情緒和應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié),在動(dòng)物模型上已經(jīng)證實(shí)其抗焦慮抑郁樣行為。在小鼠高架十字迷宮行為學(xué)模型上,孕酮(PS)1～10 mg/kg 可產(chǎn)生致焦慮作用,0.1 mg/kg可產(chǎn)生抗焦慮作用。脫氫表雄酮(DHEA)1.0～5.0 mg/kg在此模型上同樣具有抗焦慮作用。中樞杏仁核被認(rèn)為是調(diào)節(jié)恐懼和焦慮的關(guān)鍵部位 ,將神經(jīng)類固醇四氫孕酮8 μg每側(cè)灌流至大鼠腦兩側(cè)杏仁核,能顯著增加大鼠進(jìn)入開臂的次數(shù)和時(shí)間的百分比[19]。PPD的發(fā)生被認(rèn)為與產(chǎn)褥期神經(jīng)類固醇激素水平的劇烈波動(dòng)有關(guān)，而神經(jīng)甾體類固醇是精神和行為的內(nèi)源性調(diào)控劑,因而推測(cè)TSPO可能通過加速合成神經(jīng)甾體通路從而改善PPD患者的抑郁樣行為。有研究發(fā)現(xiàn)，TSPO相關(guān)配體可通過加速合成下游神經(jīng)甾體物質(zhì)改善精神神經(jīng)疾病動(dòng)物的認(rèn)知行為[20]，可以認(rèn)為TSPO是PPD抗抑郁治療的一個(gè)全新靶點(diǎn)。

綜上所述，TSPO配體藥物在神經(jīng)性疾病動(dòng)物模型上表現(xiàn)出廣泛前景，尤其與傳統(tǒng)的藥物相比有著巨大的優(yōu)勢(shì)，PPD更是涉及親子代的多因素相關(guān)異質(zhì)性疾病，以TSPO為靶點(diǎn)的抗產(chǎn)后抑郁研究，還有很多不明確的地方。除此之外，長(zhǎng)期給予外源性TSPO配體藥物是否會(huì)給正常生理造成破壞，對(duì)TSPO配體藥物的安全性和實(shí)際療效也需要進(jìn)一步研究，但很明確的是TSPO為PPD的治療提供了新的方向。