4-苯基環庚胺的合成研究

王先恒，趙長闊，袁 智，黃 梅

（遵義醫學院 藥學院，貴州 遵義 563099）

環庚胺及其取代衍生物是一類重要的醫藥及化工中間體，具有多種生物活性或化學功能。1997年上市的因卡膦酸二鈉 （Incadronate）是一種環庚胺衍生的二膦酸鹽類藥物，用于惡性腫瘤并發高鈣血癥，治療效果顯著[1]。此類生物胺還廣泛存在于發酵食品、發酵飲料及酒水中[2]。

近年來，研究包含了4-苯基環庚胺片段的多個分子結構顯示了抗腫瘤、HIV病毒以及細菌感染等多樣化的生物活性[3-7]。Shen H C報道了由4-苯基環庚胺合成得到的苯并咪唑吡咯烷酮酰胺，其對脯氨酰羧肽酶（Prolylcarboxy-peptidase，PrCP）的抑制活性 IC50達 25 nmol[3]；Thaler F 報道了一類新型芳氧基丙烯基苯基-芳氧基丙烯基吡啶基異羥肟酸鹽;該類衍生物也具有改善的藥代動力學（pharmacokinetic， PK）性能，對于組蛋白去乙酰化酶 （histone deacetylases，HDAC）顯示出較好的抑制活性，體外試驗顯示出對于人慢性粒細胞白血病細胞K562、人肺泡上皮細胞肺癌A549細胞和人結腸癌HCT116細胞也有很好的抑制活性[4]。

Mizuno H等人報道了一條簡便的環庚胺及其取代衍生物的合成方法[8-10]：環己酮與羥胺縮合制備酮肟a，酮肟在酸性條件下發生Beckmann重排反應制備己內酰胺b，最后通過LiAlH4還原酰胺得到環庚胺c（圖2）。在此基礎上，我們研究設計了一條以4-苯基環己酮為原料來合成4-苯基環庚胺的合成路線。

1 材料與方法

1.1 材料

圖2 2，6-二甲基環庚胺c的合成路線[8]

4-苯基環己酮、鹽酸羥胺、鋁鋰氫LiAlH4（分析純，國藥集團）；氫氧化鉀、乙醇、石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃（分析純，重慶川東化工）；多聚磷酸、無水硫酸鈉 （分析純，上海化學試劑廠）；柱層析用硅膠 （粒度200～300目，青島海洋化工廠）、硅膠薄層板（青島海洋化工廠）；蒸餾水（自制）。

儀器采用Varian 400 MHz核磁共振波譜儀（TMS作內標，安捷倫科技有限公司）；81-2型暗箱三用紫外分析儀（上海司樂儀器有限公司）；LC-10ATVP型高效液相色譜儀 （日本島津公司）；液相色譜串聯質譜聯用儀（AB SCIEXL distribution）。

1.2 方法

1.2.1 4-苯基環庚胺（3）的合成路線

本文以4-苯基環己酮為原料，經過與鹽酸羥胺縮合得到的4-苯基環己酮肟1；再在多聚磷酸作為酸催化劑以及反應溶劑的條件下發生Beckmann重排反應，得到4-苯基己內酰胺2；最后用鋁鋰氫LiAlH4還原酰胺鍵的4-苯基環庚胺3，三步反應平均收率為96.3%，總收率為89.4%。反應路線參考圖2。

圖3 4-苯基環庚胺3的合成路線

1.2.2 4-苯基環己酮肟1的制備

將 4-苯基環己酮（100 g， 0.57 mol）、鹽酸羥胺 （100 g，1.44 mol）和 50%的氫氧化鉀水溶液（150 mL）加入到乙醇（50 mL）中，所得到的混合物加熱回流2 h，真空下濃縮后加水，攪拌后得到白色沉淀。過濾收集濾餅后得到目標產物粗品，該粗品通過乙醇重結晶得到4-苯基環己酮肟 1（106 g， 0.56 mol）， 為白色固體。1H NMR（400 MHz， CDCl3） δ=1.62～1.72 （m， 2H）， 1.86～1.91 （m， 1H）， 1.89～1.91 （m， 2H）， 2.27-2.31（m， 1H），2.53～2.57 （m，1H），2.75～2.82 （m，1H）， 3.46～3.51 （m， 1H）， 7.20～7.33 （m， 5H）.

1.2.3 4-苯基己內酰胺2的制備

將4-苯基環己酮肟 1（50 g，0.26 mol）以及多聚磷酸（500 g）放入1 L圓底燒瓶中，將混合物加熱至120℃攪拌反應30 min。將反應液緩慢傾倒入冰水中，攪拌至多聚磷酸完全溶解至水中，目標產物通過CH2Cl2萃取（200 mL×3）回收。合并CH2Cl2萃取液，用無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸后得到 4-苯基己內酰胺 2 （48 g，0.25 mol），為白色固體。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ=1.71～1.78 （m，2H）， 2.00～2.03 （m，2H）， 2.58～2.63（m，2H）， 2.74～2.78 （m， 1H），3.30～3.40 （m，2H）， 6.41 （br， 1H）， 7.16～7.33 （m， 5H）.

1.2.4 4-苯基環庚胺3的制備

將4-苯基己內酰胺2（48 g，0.25 mol）溶解于四氫呋喃150 mL中，攪拌下分批加入LiAlH4（35 g.0.92 mol）；所得混合物加熱至回流，攪拌反應4 h。將反應液冷卻至室溫后，緩慢加入水15 mL淬滅反應，混合物在室溫下攪拌30 min，生成大量白色沉淀；過濾，濾餅用THF充分洗滌。將有機層用無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸后得到4-苯基環庚胺3（42 g，0.24 mol），為淺黃色液體。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ=1.71～1.99 （m，7H）， 2.87～2.91 （m， 3H）， 3.04～3.09 （m， 2H），7.14～7.30 （m， 5H）；ESI-MS 176 （MH）+；HPLCPurity＞97%.

HPLC測定條件：層析柱：Agela Venusil MP C-18 （5 μm，4.6×150 mm）；流動相：梯度洗脫，85%CH3CN（0.05%TFA）/15%H2O （0.05%TFA），100%CH3CN （0.05%TFA）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：214 nm/254 nm。

2 關鍵步驟的條件優化

我們重點對關鍵反應步驟-由4-苯基環己酮肟1重排得到4-苯基己內酰胺2的Beckmann重排反應進行了工藝優化，重點探索了酸催化劑選擇、反應溫度、回流時間及溶劑選擇等四方面對于產物收率的影響。

首先嘗試了用經典的Beckmann重排的酸催化試劑，諸如濃硫酸、濃鹽酸或五氧化二磷，但反應總是得到較多的副產物。最終選用多聚磷酸，反應避免了副反應的發生，目標產物收率高，純度也足夠高，可用于下一步的反應而無需額外的提純操作。

2.1不 同的酸催化劑對收率的影響

酸催化劑選擇對反應收率有較大影響：為促進反應進行，酸催化劑投料相對底物需要大大過量，將摩爾投料比設為n（酸）∶n（環己酮肟）=10 ∶1。

表1 不同酸催化劑對化合物1收率的影響Tab.1 Effect of different acid on the yield of the compound 1

因此，最佳反應條件為：PPA為酸催化劑，n（酸） ∶n （環己酮肟）=10∶1，在 120 ℃反應 4 h。我們發現不同強度的酸以及反應溫度對這步反應的收率影響較大。如果酸性太弱，如稀硫酸，幾乎沒有產物生成；最終選用多聚磷酸作為反應催化劑和溶劑獲得最佳反應效果。

3 結論

本文以4-苯基環己酮為原料，經過與鹽酸羥胺縮合得到的4-苯基環己酮肟1；再在多聚磷酸作為酸催化劑以及反應溶劑的條件下發生Beckmann重排反應得到4-苯基己內酰胺2；最后用鋁鋰氫LiAlH4還原酰胺鍵得到4-苯基環庚胺3，三步反應平均收率為96.3%，總收率為89.4%。該方法具有原料易得，操作簡便，產物收率高等優點，可推廣合成至該類其它取代的環庚胺衍生物。