利格列汀聯合胰島素治療成人隱匿性自身免疫性糖尿病的療效和安全性

王 洋，魯 麗，李延彬，孫 鑫

0 引言

成人隱匿性自身免疫糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults,LADA)為一種自身免疫性疾病，早期可不依賴胰島素治療，常被誤診為2型糖尿病，并按2型糖尿病給予治療，但胰島B細胞功能減退的速度是2型糖尿病的3倍[1]，導致血糖控制不佳。目前的普遍觀點認為，在LADA病程的早期階段，應用胰島素治療可以保護殘存的胰島細胞功能，延緩胰島細胞的衰退[2]。然而，有研究發現，單用胰島素治療，血糖的控制仍不平穩，有國外學者報道，在胰島素的基礎上聯合免疫調節藥物可以更好地控制血糖，延緩B細胞惡化和對胰島素依賴的進程。利格列汀是新一代二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase,DPP)-4抑制劑，能夠升高活性腸促胰島素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，此外，GLP-1還能減少胰島A細胞胰高血糖素的分泌，肝葡萄糖排出量減少，使血糖控制更穩定[3-4]。利格列汀因療效確切、心血管安全性高、低血糖發生風險低、對體重的影響小，以及對肝、腎功能不全的糖尿病患者無需調整劑量等優勢[5-7]，目前已被國內外多項權威指南推薦為治療2型糖尿病的重要選擇用藥。本研究觀察利格列汀聯合胰島素在LADA患者治療中的臨床療效及安全性，及其對胰島細胞功能的影響，以期為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2016年1月我院內分泌科收治的符合入組標準的37例LADA患者，按1∶1的比例隨機分配到胰島素組(A組)與胰島素+利格列汀組(B組)，干預治療24周，5例因依從性差脫落，其余32例患者全部完成治療方案。本研究經過我院醫學倫理委員會批準。患者簽署知情同意書。兩組之間在年齡、病程、BMI、GADA抗體滴度、HbA1c、血糖、CP水平、血壓、血脂(TG、TC)、肝腎功、血淀粉酶等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 納入標準 ①符合1999世界衛生組織糖尿病的診斷標準；②谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陽性；③發病年齡>18歲，發病6個月內無酮癥；④病程<5年。

表1 兩組患者一般情況比較

1.3 排除標準 ①既往有胰腺炎的病史；②嚴重高血壓和心腦血管疾病者；③嚴重的肝、腎器質性病變者；④有惡性腫瘤史或繼發性糖尿病；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥對利格列汀過敏者。

1.4 方法 全部32例患者胰島素治療方案：起始劑量為0.4 U/(kg·d)，基礎胰島素與餐時胰島素比例為0.5∶0.5。甘精胰島素注射液(來得時，規格：3 ml∶300 U，賽諾菲制藥有限公司)，每晚睡前皮下注射；門冬胰島素(諾和銳，規格：3 ml∶300 U，諾和諾德公司)，按1∶1∶1的比例分別在三餐前皮下注射；B組患者在此基礎上加用利格列汀片(歐唐寧，規格：5 mg，勃林格殷格翰藥業有限公司)5 mg，1次/d口服。

1.5 血糖監測 家中應用強生血糖儀監測空腹及三餐后2 h指尖血糖，如晚餐后血糖低于6 mmol/L加測睡前血糖，記錄在血糖監測表中，每周到醫院隨訪1次，醫生根據復診時的血糖記錄情況調整胰島素劑量，血糖控制目標為FPG<7.0 mmol/L，2hPG<10.0 mmol/L，連續治療24周。隨訪期間若患者出現低血糖反應，立即測實時指尖血糖，如果血糖<3.9 mmol/L，及時記錄并電話匯報，由隨診醫師調整胰島素用量。

1.6 觀察指標 在第0、24周時，采集靜脈血化驗空腹血糖(FPG)、早餐后2 h血糖(PPG)、空腹C肽、早餐后2 h C肽、HbA1c，計算改良胰島功能指數[8][HOMA-β(CP)=0.27×空腹C肽/(空腹血糖-3.5)]，C肽以pmol/L為單位，血糖以mmol/L為單位計算。記錄24周時胰島日劑量及體重增加和隨訪期間低血糖的發生人次。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖、C肽、糖化血紅蛋白比較 治療24周后，兩組患者的FPG、PPG和HbA1c均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。A組FCP、2hCP在24周時與基線比較差異無統計學意義(P>0.05)。B組FCP、2hCP水平在24周時顯著高于基線水平(P<0.05)，治療24周后B組FCP、2hCP水平明顯高于A組(P<0.05)。B組胰島素日劑量較A組明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后FPG、PPG、HbA1c、FCP、2hCP水平比較

注：與A組比較，*1t=1.126,P=0.030;*2t=1.206,P=0.023

2.2 兩組患者胰島B細胞功能比較 治療24周后，兩組患者HOMA-β(CP)均較各自基線水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且B組HOMA-β(CP)水平明顯高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者HOMA-β(CP)比較

注：與0周比較，*1t=2.368,P=0.037；*2t=2.870,P=0.012

2.3 不良反應 A組有7人次發生低血糖事件，B組為3次，血糖均為3.1～3.9 mmol/L，均通過進食緩解癥狀，沒有其他嚴重的不良反應。B組低血糖發生率明顯低于A組(χ2=6.179,P=0.014)，說明利格列汀聯合胰島素治療血糖波動幅度更小，血糖更穩定，可有效減少低血糖的發生。A組患者治療前后的BMI分別為(19.7±1.8)、(21.56±1.36)kg/m2，24周后A組患者BMI顯著升高(t=2.87,P=0.012)；B組治療前后BMI分別為(18.9±1.45)、(19.78±1.03)kg/m2，差異無統計學意義(t=0.875,P=0.46)。治療后，B組患者BMI值低于A組(t=2.65,P=0.032)，提示胰島素聯合利格列汀治療可以改善機體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，需要的胰島素量減少，從而控制體重增加。

3 討論

LADA屬于自身免疫性1型糖尿病中的緩慢起病亞型[9]。此類患者與經典的胰島素依賴型糖尿病發病機制相似，不同之處在于胰島B細胞功能減退緩慢，且存在一定程度的胰島素抵抗，表型介于1型和2型之間。目前我國LADA患者占初診2型糖尿病的5.9%[10-11]。因此，迫切需要一種能有效降糖且保護胰島細胞功能的治療方法。國內外多項研究報道，在LADA病程早期即開始胰島素治療，可以使殘存的胰島B細胞得到充分休息，促進B細胞修護，延緩B細胞功能的衰退[12-13]。有研究表明，LADA患者單用胰島素治療后，胰島B細胞功能仍迅速衰減，而加入DPP-4抑制劑組的患者胰島B細胞功能有所改善，可能是由于DPP-4抑制劑能夠抑制胰島B細胞免疫損害反應，從而保護胰島細胞功能。Duvnjak等[14]研究發現，LADA患者體內DPP-4活性高于1型、2型糖尿病患者，并且與GAD抗體的滴度有關。Jelsing等[15]在自身免疫性糖尿病的非肥胖糖尿病小鼠模型中發現，DPP-4抑制劑能有效抑制胰島細胞炎癥反應，保護胰島細胞功能。Shah等[16]研究表明，利格列汀在體外環境條件下可以直接保護胰島B細胞功能。本研究主要觀察利格列汀在LADA患者治療中的臨床療效和安全性，及其對胰島B細胞的影響。本研究發現，經過24周治療，A組的FCP、2hCP水平較基線略升高，B組FCP、2hCP水平較A組明顯升高；治療24周后，兩組患者的HOMA-β(CP)值均較基線值升高，且B組升高更顯著。

本研究未發現胰島素聯合利格列汀治療過程中發生嚴重不良反應，患者耐受性好，較單用胰島素組血糖控制更平穩，低血糖發生情況明顯減少，且對體重的影響小。

綜上所述，LADA患者在胰島素治療的基礎上聯合DPP-4抑制劑利格列汀，能夠獲得更好的臨床療效。兩藥聯用可減少低血糖發生，安全性更高，并能保護胰島B細胞的功能。推測利格列汀對LADA患者胰島B細胞功能的保護作用獨立于胰島素治療外，但具體作用機制尚不明確，需要進行深入研究。