阿法骨化醇沖擊治療對維持性血液透析患者鈣磷代謝、微炎癥及氧化應激狀態的影響

王 芳，謝敏妍，張東升，劉海俊，付喜花

0 引言

維持性血液透析患者因腎臟羥化酶活性下降及其他原因，多存在維生素D的缺乏。阿法骨化醇是活性維生素D類藥物，是臨床終末期腎病的常用藥物。多項臨床隨訪研究表明，活性維生素D可以減少終末期腎病患者心血管事件的發生率和死亡率，活性維生素D不但可以參與鈣磷骨代謝，在改善微炎癥狀態、抑制腎素-血管緊張素系統、抗氧化應激等方面也有諸多作用[1-2]。研究顯示，大劑量的阿法骨化醇沖擊治療的療效優于長期小劑量口服[3]。因此，本研究觀察阿法骨化醇沖擊療法對維持性血液透析患者鈣磷代謝及微炎癥狀態和氧化應激狀態的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2016年12月在我院血液凈化中心進行規律維持性血液透析患者共80例，其中男46例，女34例，平均年齡(48.2±14.6)歲，維持血液透析時間8～165個月，平均時間為24個月。病例入選標準：①終末期腎病患者；②穩定血液透析3個月以上；③病情平穩，無急性、慢性感染；④患者存在維生素D不足，25(OH)D3≤30 ng/ml；⑤飲食保持穩定且自愿服用阿法骨化醇。排除標準：①3個月內未使用維生素D、雙膦酸鹽、降鈣素或其他類似物；②嚴重的繼發性甲狀旁腺功能亢進；③合并嚴重的肝臟、心腦血管、造血系統、內分泌系統疾病或腫瘤患者；④不能遵醫囑服藥者。退出標準：如研究期間患者出現急性或慢性感染、心腦血管事件、其他嚴重的并發癥或不良反應則隨時退出本項研究。本研究經我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 80例患者隨機分為沖擊組和對照組，每組40例。治療開始后患者服用阿法骨化醇膠丸(商品名：法能，0.25 μg/丸，江蘇南通華山藥業有限公司)。沖擊組采用阿法骨化醇沖擊治療，每次4 μg頓服，2次/周，每次均在患者完成血液透析后給藥；對照組口服阿法骨化醇，1次/d，每次0.5 μg。治療時間12周。

1.3 觀察指標 分別于治療前、治療后第12周抽取患者血透前動脈血。①鈣磷代謝指標：由本院檢驗科生化分析儀檢測治療前后患者的血磷、血鈣水平；采用化學免疫分析法測定全段甲狀旁腺激素(iPTH)；②微炎癥相關指標：采用免疫比濁法檢測血清C反應蛋白(CRP)；采用放免法測定白介素-6(IL-6)；采用免疫化學發光法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；③氧化應激相關指標：采用分光光度法檢測丙二醛(MDA)、髓過氧化氫酶(MPO)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)。

2 結果

2.1 兩組患者鈣磷水平及iPTH比較 治療前，兩組患者血鈣、血磷及iPTH水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，沖擊組患者的血鈣明顯升高(P<0.05)，沖擊治療組血鈣升高幅度較對照組更大，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組血磷水平治療前后差異無統計學意義(P>0.05)；沖擊組治療后iPTH明顯下降(P<0.05)，而對照組治療前后差異無統計學意義，兩組治療后iPTH比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后微炎癥指標比較 治療前，兩組患者CRP、IL-6、TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組CRP、IL-6、TNF-α明顯下降(P<0.05)，且沖擊組各項指標下降更明顯(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后氧化應激指標比較 治療前，兩組患者MDA、MPO、GSH-PX比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組MDA、MPO降低，GSH-PX升高(P<0.05)，且沖擊組各項氧化應激指標改善幅度更大(P<0.05)。見表3。

3 討論

微炎癥狀態指的是無明顯全身或局部的感染癥狀，在其他各種微生物、免疫復合物、內毒素、補體、化學物質等相關因素作用下，表現為全身血液循環中炎性因子及相關炎性蛋白的升高，導致各種并發癥的非顯性炎癥狀態，其本質是免疫性炎癥[4]。多項研究顯示，35%～65%的維持性血液透析患者存在微炎癥狀態。研究表明，微炎癥狀態是終末期腎病患者心血管事件的獨立危險因素，與持續性血液透析出現心血管并發癥呈現正相關[5]。控制維持性血液透析患者的微炎癥狀態，能夠降低患者心血管并發癥的發生率及死亡率。但造成維持性血液透析患者微炎癥狀態的機制尚不清楚，有可能與以下因素有關：①終末期腎病患者糖基化產物和氧化蛋白產物不斷蓄積，刺激單核巨噬細胞系統，炎性蛋白和炎性介質產生增多，但腎小球濾過率下降，因而導致其清除減少，共同引起體內炎性因子升高[6]；②長期透析患者由于反復穿刺操作、透析材料處理不到位、護理不當等容易造成隱匿感染，刺激體內產生炎性因子[7]；③終末期腎病患者氧化應激水平過高，產生大量氧自由基，刺激炎性因子產生[8]；④終末期腎病患者體內血管緊張素Ⅱ分泌增加，不斷刺激炎性因子如IL-6、TNF-α生成增多，進一步造成體內微炎癥狀態[9]。

表1 兩組患者治療前后鈣磷及iPTH水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

表2 兩組患者治療前后微炎癥指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后氧化應激指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

本研究結果顯示，阿法骨化醇可以降低維持性血液透析患者CRP、IL-6、TNF-α水平，表明阿法骨化醇可以改善微炎癥狀態，這與Kaltsatou等[10]的報道相符。本研究結果表明，阿法骨化醇沖擊療法效果優于連續小劑量使用阿法骨化醇，但具體機制尚不清楚，分析其原因可能與大劑量活性維生素D能更快地抑制單核巨噬細胞激活，進而減少炎性因子釋放有關。MDA是脂質過氧化的終產物；MPO是中性粒細胞激活的標志之一，能夠吞噬病原微生物和毒素，催化產生氧自由基；GSH-PX是抗氧化劑，能夠阻斷氧化應激系統的級聯反應，清除氧自由基；三者均為氧化應激的標志性物質，能夠反映體內氧化應激的水平。本研究結果顯示，沖擊組患者MDA、MPO水平下降程度以及GSH-PX增加程度大于對照組，表明阿法骨化醇沖擊療法能更有效地改善患者氧化應激狀態，這與Ren等[11]的報道相符。分析其原因可能與以下機制有關：阿法骨化醇沖擊療法能更有效地改善患者微炎癥狀態，而微炎癥狀態及氧化應激反應可以相互促進形成瀑布效應，減輕微炎癥狀態，有利于減輕氧化應激水平。

綜上所述，維持性血液透析患者存在微炎癥及氧化應激狀態，阿法骨化醇沖擊治療可以改善患者血鈣及iPTH水平、微炎癥及氧化應激狀態，值得臨床應用推廣。