冠心病患者CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平與冠脈斑塊穩定性的相關性

史際華 崔建嬌

(錦州醫科大學附屬第三醫院檢驗科，遼寧 錦州 121001)

冠心病(CHD)發生的主要機制為冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、斑塊不穩定發生破裂及動脈血栓形成和動脈管腔閉塞，最終形成心肌缺血壞死〔1〕。目前臨床認為炎癥反應在粥樣硬化斑塊發生、演變和破裂的過程中發揮了至關重要作用，不穩定斑塊內存在大量的炎癥物質；此外脂肪細胞因子在疾病進展過程中也發揮了重要作用，這些脂肪因子會影響機體能力平衡，調節了血壓、纖溶活性和胰島素敏感程度，也會參與炎癥反應病理生理過程〔2〕。本研究探討體內細胞因子和CHD患者冠脈斑塊穩定性的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 錦州醫科大學附屬第三醫院2015年1月至2017年1月確診的CHD患者146例，經多層螺旋(MS)CT證實未發生冠脈病變的體檢對象146例為CHD組，年齡57～79歲。經MSCT證實未發生冠脈病變的體檢對象60例為對照組，年齡55～79歲。兩組年齡、性別差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入、排除標準 納入標準：①CHD患者的診斷標準依據美國心臟病學會/心臟病協會(ACC/AHA)2007年修訂的診斷標準；②CHD患者經冠脈造影檢出至少有一支冠脈血管的狹窄程度超過50%；③本研究獲得研究對象的同意及醫學倫理委員會的批準。排除標準：①既往接受冠脈介入手術、冠狀動脈旁路移植手術等；近期接受抗凝及抗炎治療；②伴有心臟瓣膜疾病、心肌炎；③嚴重的肝腎功能疾病；④甲狀腺功能疾病、惡性腫瘤、全身感染等。

1.3指標監測方法 檢測血清脂肪細胞因子C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRP)9、脂聯素(APN)、淀粉樣蛋白(SA)A及超敏C反應蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。晨起抽取空腹靜脈血10 ml，離心后提取上清液待測，采用日立全自動生化分析儀監測按照試劑說明書操作測定APN、TG、TC、HDL-C、LDL-C濃度變化；采用酶聯免疫吸附法測定SAA和CTRP9，采用免疫比濁法測定hs-CRP濃度變化。

1.4MSCT檢測方法及判斷標準 采用西門子64排螺旋CT掃描，患者屏氣10～12 s，參數設定：120 kV，探測器寬度：0.6 mm，球管轉速：330 mS/w，層距：0.25，重建層厚：0.6 mm，檢測時保證患者心率在70次/min以下。根據Schroeder等〔3〕制定的MSCT對冠狀動脈粥樣硬化斑塊分型標準：CT值<60 Hu為軟斑塊、CT值范圍60～129 Hu為混合型斑塊、CT值≥130 Hu為硬斑塊。

1.5統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件進行t、χ2檢驗、方差分析、線性相關性分析。

2 結 果

2.1CHD組和對照組一般資料比較 CHD組和對照組年齡、性別、體重指數(BMI)、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、家族史情況差異無統計學意義(P>0.05)；CHD組TG、TC、LDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)，HDL-C顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 CHD組和對照組一般資料比較

2.2CHD組和對照組血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較 CHD組血清SAA、hs-CRP水平顯著高于對照組(P<0.001)，血清CTRP9、APN水平顯著低于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 CHD組和對照組血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較

2.3CHD組不同斑塊穩定性患者血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較 軟斑塊組血清SAA、hs-CRP水平顯著高于混合型斑塊、硬斑塊組(P<0.001)，混合型斑塊組血清SAA、hs-CRP水平顯著高于硬斑塊組(P<0.001)，軟斑塊組血清CTRP9、APN水平顯著低于混合型斑塊、硬斑塊組(P<0.01)。見表3。

表3 CHD組不同斑塊穩定性患者血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較

2.4CHD組冠脈斑塊CT值與血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平的相關性 CT值與血清SAA、hs-CRP水平呈負相關(r=-0.624、-0.711，均P<0.001)，與血清CTRP9、APN水平呈正相關(r=0.577、0.496，均P<0.001)。

3 討 論

CHD患者一旦冠狀動脈粥樣硬化斑塊發生破潰就會產生急性發病，而斑塊破裂則全是在不穩定斑塊基礎上發生，斑塊組成成分和分布形態極為復雜，對斑塊穩定性起到了決定性作用，早期識別和預測易破斑塊對CHD危險性評價和改善患者預后具有重要意義〔4〕。動脈粥樣硬化斑塊由富含脂質粥樣物質和覆蓋其上纖維帽組成，脂質核心為膽固醇結晶、富含脂質泡沫細胞與細胞碎片組成，斑塊核心大小、成分、纖維帽厚度是決定斑塊穩定性的重要因素，其中不穩定斑塊又稱為易損斑塊，多數為偏心性，脂質壞死核心大，占到了斑塊體積五分之二以上，纖維帽則較薄，特別是在偏心性纖維帽邊緣，可以觀察到大量的炎癥性細胞浸潤，尤其以巨噬細胞、泡沫細胞為主，纖維帽基質消耗增多，平滑肌細胞極少，因此斑塊容易發生破裂，因此薄纖維帽、大脂核和局部炎癥反應構成了不穩定斑塊組織學特征〔5,6〕。臨床早期鑒別和預測不穩定斑塊對于CHD患者危險分層及預后評估意義重大，傳統的斑塊性質檢測方法多數為有創性檢查，包括血管內超聲、選擇性冠脈造影及光學相干斷層成像等方法，患者的接受程度低，限制了應用，目前探討無創手段檢測斑塊穩定性一直是臨床研究的趨勢〔7〕。

CTRP9屬于同APN結構最為接近的旁系同源蛋白，CTRP9在脂肪細胞的表達量遠低于APN，但是其表達并非僅限于脂肪組織，在心臟組織中表達量是APN 100倍，動物實驗研究發現CTRP9通過干預和動脈粥樣硬化密切相關的糖代謝而發揮抗動脈粥樣硬化作用，可以降低肝細胞中脂質累積，調節基礎和胰島素介導葡萄糖攝取，降低了正常或者胰島素抵抗血糖水平，改善新陳代謝〔8,9〕；此外，CTRP9可以通過環磷酸腺苷依賴基質衰減血小板源性生長因子誘導血管平滑肌細胞增殖與趨化，抑制了血小板源性生長因子刺激的細胞外信號調節激酶磷酸化，減輕了血管損傷后新生內膜形成，這說明CTRP9在評估冠狀動脈易損斑塊穩定程度方面可能具有重要意義〔10〕。APN屬于人體重要脂肪細胞因子，在脂肪細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞中均有表達，一方面可以抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α介導的單核細胞集聚，降低血管內皮細胞黏附分子表達，降低了內皮細胞炎癥反應程度，調節內皮細胞中一氧化氮含量〔11〕；另一方面APN能夠抑制單核細胞增殖和分化并降低成熟巨噬細胞活性減弱體內炎癥反應，抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉化減少泡沫細胞生成，抑制了平滑肌細胞增殖和遷移，因此APN通過干擾內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞活性，從而發揮抗動脈粥樣硬化作用，延緩了易損斑塊病變進程〔12,13〕。

SAA屬于同一簇基因編碼多形性蛋白，由肝細胞分泌，平常SAA以低水平存在，一旦發生炎癥反應后4 h其濃度快速上升，屬于敏感的急性期反應蛋白，進入血漿后可以快速和高密度脂蛋白結核，通過置換高密度脂蛋白上的載脂蛋白(apo)A-1抑制卵磷脂膽固醇肽基轉移酶活性，減慢了膽固醇脂外流和清除，抑制了膽固醇脂逆轉運，增加了脂質沉積〔14〕；另一方面SAA/HDL-C復合物對于巨噬細胞具有極強親和力，將膽固醇酯快速轉運到巨噬細胞內，減少了膽固醇流出，造成斑塊脂質池中膽固醇酯和游離膽固醇增高，易損斑塊就會增大；此外，SAA刺激平滑肌細胞內的膠原酶與巨噬細胞基質金屬蛋白酶分泌，讓膠原、細胞外基質和基質蛋白發生降解，斑塊纖維帽就會變薄，因此SAA參與了CHD發生發展的過程，對疾病診斷、治療和預后具有一定的價值〔15〕。hs-CRP則屬于急性炎癥時相反應蛋白，主要由肝細胞合成，屬于系統性炎癥存在的標志之一，CRP可以促進巨噬細胞攝取LDL-C，形成泡沫細胞，促進粥樣硬化斑塊形成，同時能夠激活補體系統，增加了組織損傷，促進了血栓形成，還會刺激體內其他炎癥因子釋放發生相互作用導致斑塊形成和破裂，引發心血管事件〔16〕。

本研究提示CHD患者血脂水平存在異常，CHD患者體內炎癥反應程度高于常規人群，體內脂肪細胞因子水平降低。CHD軟化斑塊患者體內炎癥反應程度更為嚴重，脂肪因子的水平較低。CHD患者血清SAA、hs-CRP、CTRP9、APN水平變化同冠脈粥樣硬化病變程度相關，對冠脈病變嚴重情況具有一定的預測價值。本研究屬于回顧性分析，納入患者數量較少，還有待增加樣本量完善試驗分析數據。