強(qiáng)化阿托伐他汀對非ST段抬高急性冠脈綜合征合并高尿酸患者造影劑腎病的影響

梁海峰 楊 明 韓 凌 辛筱明 馬 錚

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100038)

造影劑腎病(CIN)發(fā)病率高，已成為院內(nèi)急性腎功能損傷的第三大原因〔1〕。CIN可增加患者病死率，且與不良事件發(fā)生有關(guān)〔2〕。有研究顯示，血尿酸可以激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，同時抑制一氧化氮的產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致腎功能損傷〔3〕，對CIN發(fā)生有重要的預(yù)測作用〔4〕。阿托伐他汀在降低血脂的同時有抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)，增加腎小球?yàn)V過率的作用〔5，6〕。本文觀察強(qiáng)化阿托伐他汀治療對經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)圍術(shù)期非ST段抬高心肌梗死(NSTE-ACS)合并高尿酸患者血尿酸及CIN發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2014年1月至2015年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院行經(jīng)PCI且合并高尿酸患者62例，男35例，女27例，平均年齡(65.81±8.60)歲，隨機(jī)分為高尿酸強(qiáng)化他汀組(A組，n=31)和高尿酸常規(guī)他汀組(B組，n=31)；選取同時期血尿酸正常患者40例為對照組(C組)。入選患者均符合NSTE-ACS國內(nèi)指南及全球定義〔7，8〕，并已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<20歲或>80歲；(2)估算腎小球過濾率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2；(3)左室射血分?jǐn)?shù)<40%；(4)近2 w應(yīng)用他汀類藥物；(5)有免疫性疾病且處于活動期；(6)惡性腫瘤；(7)應(yīng)用主動脈球囊反博(IABP)輔助循環(huán)；(8)近1 w內(nèi)應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制劑或調(diào)整劑量者；(9)2 w內(nèi)有應(yīng)用造影劑或造影劑過敏史者；(10)應(yīng)用腎毒性藥物史，包括非甾體抗炎藥、氨基甙類抗生素、環(huán)孢霉素A、兩性霉素B等；(11)收縮壓<90 mmHg且持續(xù)1 h以上或給予升壓藥物者；(12)PCI術(shù)前48 h未停用雙胍類藥物者；(13)男性血細(xì)胞比容<39%或女性<36%者；(14)經(jīng)超聲或腎動脈造影證實(shí)單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄>50%者；(15)應(yīng)用降尿酸藥物。3組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組臨床特征比較

ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB：血管緊張素受體拮抗劑

1.2治療方法 患者均給予正規(guī)冠心病二級預(yù)防治療，行PCI術(shù)。術(shù)前6～12 h，術(shù)后12～24 h，給予0.9%生理鹽水(1 ml·kg-1·min-1)水化。對比劑均選用歐乃派克(IohexolInjection，350 mgI/ml，通用電氣藥業(yè)有限公司)。造影劑最大安全劑量參考Cigarroa公式：體重(kg)×5/血肌酐(Scr)(mg/ml)。強(qiáng)化他汀治療方法：術(shù)前12 h給予阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司)80 mg，頓服負(fù)荷量后行PCI術(shù)，術(shù)后繼續(xù)阿托伐他汀40 mg每晚一次，至少10 d。常規(guī)他汀治療方法：術(shù)前不服用他汀藥物，術(shù)后給予阿托伐他汀20 mg每晚一次，至少10 d。高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性≥417 mmol/L，女性≥376 mmol/L。

1.3主要觀察指標(biāo) 患者均在術(shù)前及術(shù)后3 d(48～72 h)檢測血尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和Scr。應(yīng)用簡化腎臟病飲食改良(MDRD)公式。eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=175×Scr(mg/dl)-1.154×年齡-0.203×0.97(女性)。采用超敏乳膠增強(qiáng)散射比濁法經(jīng)日立7600型全自動生化分析儀測定hs-CRP水平(試劑盒購自德國德賽公司)；采用尿酸酶方法測定Scr水平(試劑盒購自中生北控生物科技有限公司)；采用苦味酸方法測定血肌酐水平(試劑盒購自中生北控生物科技有限公司)。CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清肌酐較基線值升高25%或0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)〔9〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1PCI術(shù)前及術(shù)后3 d 3組hs-CRP、血尿酸水平比較 術(shù)前，A、B組hs-CRP、血尿酸水平顯著高于C組(P<0.05)，A、B組hs-CRP、血尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 d，B組hs-CRP、血尿酸水平顯著高于A、C組(P<0.05)，A組血尿酸水平顯著高于C組(P<0.05)，hs-CRP水平高于C組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 d，各組hs-CRP、血尿酸水平均較術(shù)前降低，且僅A組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2各組CIN發(fā)生情況 術(shù)后3 d，B組CIN發(fā)生率〔13例(41.94%)〕顯著高于A、C組〔4例(12.90%)、4例(10.00%)，P<0.05〕；A、C組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 術(shù)前及術(shù)后3 d 3組hs-CRP、血尿酸水平比較

與A組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與B組比較：3)P<0.05,4)P<0.01;與術(shù)前比較：5)P<0.05

3 討 論

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和hs-CRP是導(dǎo)致CIN的重要內(nèi)環(huán)境〔10，11〕，炎癥反應(yīng)可以降低內(nèi)皮功能和增加血管損傷，使腎臟對造影劑誘發(fā)的炎癥反應(yīng)損害更加敏感〔12〕。研究顯示行PCI的穩(wěn)定型冠心病患者CIN的發(fā)生率與術(shù)前hs-CRP水平直接相關(guān)〔13〕。升高的血尿酸和尿酸鹽結(jié)晶可以促使白細(xì)胞介素(IL)-1和IL-6誘導(dǎo)CRP升高，IL-6和CRP在心血管和高尿酸之間起調(diào)節(jié)作用〔14〕。高尿酸血癥抑制一氧化氮系統(tǒng)，收縮腎動脈，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，影響腎臟濾過功能，是CIN發(fā)生的重要影響因素之一〔3〕。

Seeliger等〔15〕研究顯示，他汀類藥物除了有調(diào)脂作用外，還通過保護(hù)血管內(nèi)皮，促進(jìn)一氧化氮合成和抑制氧化應(yīng)激等降脂作用減少CIN的發(fā)生。本文結(jié)果提示尿酸水平與炎癥因子存在一定相關(guān)性，強(qiáng)化阿托伐他汀治療可以抑制NSTE-ACS患者圍術(shù)期炎癥反應(yīng)，降低血尿酸水平，與國外相關(guān)研究一致〔16〕。隨機(jī)對照研究證實(shí)，高炎癥反應(yīng)ACS患者給予他汀類藥物在減少對比劑腎病方面獲益更多〔17～20〕。本研究結(jié)果說明高炎癥反應(yīng)及高尿酸患者為CIN發(fā)生的高危人群，強(qiáng)化他汀治療的臨床獲益更大。他汀減少CIN的發(fā)生機(jī)制可能與其減少腎小管周圍炎癥，改善內(nèi)皮功能及減少腎小管內(nèi)皮凋亡有關(guān)〔21〕。Meta分析結(jié)果顯示，他汀類藥物除了降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)外，強(qiáng)化他汀治療可以穩(wěn)定和改善心血管疾病患者的腎功能，該作用不受既往是否有腎功能損害的影響〔22〕，同時改善冠心病患者的腎小球?yàn)V過率〔23〕，為心血管疾病患者提供額外的腎臟保護(hù)作用，減少蛋白尿，減少CIN的發(fā)生〔20〕，且不增加不良反應(yīng)〔24〕。而他汀降低血尿酸的機(jī)制與其抗炎和增加腎小球?yàn)V過率相關(guān)〔25〕。

高脂血癥和高尿酸血癥是心血管死亡和慢性腎臟病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因子〔26〕。升高的血尿酸直接影響動脈粥樣硬化過程，導(dǎo)致血管功能失調(diào)，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨血尿酸的增加而增加。本研究結(jié)果顯示，高尿酸對NSTE-ACS患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及CIN的發(fā)生有一定的警示作用。阿托伐他汀在降低血脂，防治動脈粥樣硬化的同時，還可以抑制炎癥反應(yīng)，降低血尿酸水平，減少PCI圍術(shù)期CIN發(fā)生。