中國產(chǎn)BuMA支架在冠心病介入治療中的應用及中遠期隨訪

楊志絹 王俊嶺 張 剛 黃 雄 崔英凱 劉紅濤 曹雪濱

(承德醫(yī)學院研究生學院，河北 承德 067000)

隨著介入手段在冠心病治療中地位的不斷提高，支架技術(shù)及材料逐步革新，藥物洗脫支架(DES)的應用使得金屬裸支架(BMS)術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄率大為降低，并降低主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生率〔1〕。BuMA生物可降解藥物涂層支架(賽諾醫(yī)療)作為我國首款自主研發(fā)的冠狀動脈支架，在上市前與Endeavor支架(美國美敦力公司)進行臨床對照研究，表現(xiàn)出顯著的有效性〔2〕。本研究通過回顧性研究置入BuMA支架患者的資料并進行為期2年的隨訪，旨在為國產(chǎn)BuMA支架臨床應用的有效性和安全性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 入選2014年1月至2015年5月在中國人民解放軍第二五二醫(yī)院心臟介入中心接受BuMA支架治療的冠心病患者。入選標準：(1)行擇期或急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者，無性別及年齡限制；(2)單純植入BuMA支架。排除標準：已參加其他治療性試驗和同時置入其他品牌冠狀動脈支架的患者。期間符合入組標準的患者連續(xù)入組，第1例患者2014年1月3日入院，最后1例2015年5月29日入院?；颊哂谛g(shù)后2～4 w定期門診復查，在術(shù)后6、12、18、24個月通過查閱住院病歷、門診復診或電話隨訪方式獲取患者術(shù)后情況。

1.2方法

1.2.1基線資料的采集 查閱患者的住院病歷，記錄患者的一般人口學特征、病史及臨床診斷。

1.2.2圍術(shù)期藥物治療 胸痛發(fā)作12 h以內(nèi)的急性心肌梗死患者入院時行急診PCI，術(shù)前嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg；胸痛發(fā)作12 h以上、無心肌缺血客觀證據(jù)者，需待病情穩(wěn)定后1～2 w行擇期PCI。對于不穩(wěn)定型心絞痛患者，胸痛控制48～72 h后行PCI治療，術(shù)前至少3 d開始口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。PCI術(shù)后患者均皮下注射低分子肝素5～7 d。術(shù)后采用雙重抗血小板治療：阿司匹林100 mg/d長期口服(無特殊情況，需終身服用)；氯吡格雷75 mg/d口服至少持續(xù)1年。

1.2.3介入治療過程及結(jié)果 查閱手術(shù)操作記錄，記錄冠狀動脈病變類型與特征，置入支架的數(shù)目、尺寸，術(shù)后即刻的造影結(jié)果。PCI成功標準：成功置入支架后，術(shù)后目測靶病變殘余狹窄小于參考血管直徑20%，心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級3級，且無PCI并發(fā)癥，包括主要分支受壓或閉塞、嚴重夾層、休克、巨大血腫、假性動脈瘤等外周血管并發(fā)癥。

1.2.4隨訪 根據(jù)置入支架后時間長短不同，采用查閱住院病歷、門診隨訪或電話隨訪的方式，查詢并記錄主要終點事件的發(fā)生情況，完成術(shù)后24個月的隨訪，計算累積終點事件發(fā)生率，到2017年6月完成全部臨床資料匯集。

1.2.5終點及定義

1.2.5.1主要終點 MACE包括非致死性心肌梗死(MI)、心源性死亡和靶病變血運重建(TLR)，包括PCI和冠脈搭橋術(shù)。心源性死亡：除外由明確的非心源性病因?qū)е碌乃劳?如感染、腫瘤)，包括直接由心臟疾病導致的死亡，如心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常及無人見證的死亡和不明原因的死亡。

TLR包括支架段血管及距支架近端和遠端各5 m的血管節(jié)段，因再狹窄或其他原因需進行重復PCI或外科冠脈搭橋術(shù)(CAGB)。

1.2.5.2次要終點 支架置入術(shù)后24個月，支架內(nèi)血栓形成(ST)。根據(jù)美國學術(shù)研究聯(lián)合會(ARC)提出的關(guān)于ST的定義及分類標準〔3〕，分為明確的ST：出現(xiàn)新發(fā)缺血癥狀，心電圖提示新發(fā)缺血的動態(tài)變化，心臟生化標志物明顯升高，且經(jīng)冠脈造影或尸檢證實存在支架血栓；很可能ST：支架置入術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的不明原因的死亡，或者靶血管支配心肌發(fā)生急性缺血事件，但未得到冠脈造影的證實；可能的ST：支架置入30 d后發(fā)生的難以解釋的死亡。根據(jù)PCI術(shù)后血栓發(fā)生的時間分為急性支架血栓(支架置入術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生的血栓)、亞急性支架血栓(支架置入術(shù)后24 h～30 d內(nèi)發(fā)生的血栓)、晚期支架血栓(LST)(術(shù)后30 d～1年發(fā)生的血栓)和極晚期支架血栓(VLST)(1年后發(fā)生的血栓)。

1.2.6分組 (1)按照是否合并糖尿病分為糖尿病組和非糖尿病組：以1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷標準作為診斷依據(jù)，分為糖尿病組144例，非糖尿病組340例。(2)按照年齡分組，以65歲為界，分為<65歲組338例，≥65歲146例。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0軟件，計量資料兩均數(shù)間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1總體資料分析

2.1.1患者基線情況 共入選484例患者，處理病變640處，共植入BuMA支架722枚，平均1.49枚/人。入選患者平均年齡(59.24±9.74)歲，其中男性占72.73%(352例)，吸煙占43.39%(210例)；既往病史中，糖尿病占29.75%(144例)，高血壓占71.49%(346例)，急性冠脈綜合征占43.60%(211例)，高脂血癥130例(26.86%)，冠心病家族史10例(2.11%)，有MI病史46例(9.50%)。484例患者中，單支病變104例(21.49%)，雙支病變145例(30.17%)，三支血管病變占46.69%(226例)，合并左主干病變占1.86%(9例)。640處靶病變中，A型病變81處(12.66%)，B1型病變196處(30.63%)，B2型病變148處(23.13%)，C型病變占33.59%(215處)；分叉病變占20.63%(132處)，慢性完全閉塞病變占4.06%(26處)。

2.1.2即刻手術(shù)結(jié)果 PCI成功率達99.17%，3例出現(xiàn)術(shù)后TIMI 2級，1例出現(xiàn)前壁骨筋膜室綜合征，手術(shù)過程中無支架脫落。靶病變血管平均長度(20.35±6.18)mm，病變平均狹窄程度(87.31±12.40)%，參考血管直徑(3.38±1.52)mm，病變最大擴張壓力(13.02±7.87)atm。人均置入支架數(shù)(1.49±0.73)枚，平均支架長度(24.59±6.51)mm。使用球囊預擴張的病變占84.82%，球囊后擴張的病變占65.18%，成功使用對吻球囊技術(shù)的分叉病變占5.00%。

2.1.3臨床隨訪結(jié)果 隨訪期間，484例患者中15例失訪，隨訪率為96.9%。6，12，18，24個月的累積MACE發(fā)生率分別為2.27%(11例)、4.90%(23例)、6.18%(29例)、7.25%(34例)。24個月發(fā)生2例(0.43%)確定的亞急性ST事件，未發(fā)生晚期和極晚期或可能的ST。見表1。

表1 臨床隨訪結(jié)果〔n(%),n=469〕

2.2按是否合并糖尿病分組

2.2.1兩組一般臨床資料 糖尿病組中有高血壓史患者較非糖尿病組顯著增多(P=0.000)，非糖尿病組中男性患者較糖尿病組顯著增多(P=0.009)；其余一般臨床資料比較組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2.2兩組即刻手術(shù)結(jié)果 糖尿病組PCI成功率為99.3%，1例出現(xiàn)TIMI 2級；非糖尿病組PCI成功率為99.1%，術(shù)后1例出現(xiàn)前臂骨筋膜室綜合征，2例TIMI 2級。兩組手術(shù)過程中均無支架脫落。兩組人均置入支架個數(shù)、平均支架長度、病變最大擴張壓力、使用球囊預擴張和后擴張的病變及成功使用對吻球囊技術(shù)的分叉病變差異皆無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 糖尿病組與非糖尿病組一般臨床資料比較〔n(%)〕

表3 即刻手術(shù)結(jié)果

2.2.3兩組24個月臨床隨訪結(jié)果 隨訪過程中，糖尿病組失訪5例，非糖尿病組失訪10例。糖尿病組患者與非糖尿病組患者24個月非致死性MI、心源性死亡、TLR、支架內(nèi)再狹窄、MACEs、ST的發(fā)生率分別為2.16% vs 1.82%(P=0.728)、0.72% vs 0.91%(P=1.000)、3.60% vs 3.03%(P=0.975)、2.16% vs 2.73%(P=0.971)、7.19% vs 7.27%(P=0.976)、1.44% vs 0%(P=0.087)，差異無統(tǒng)計學意義。

2.3按照年齡分組

2.3.1兩組一般臨床資料 <65歲組男性比例和吸煙人數(shù)較≥65歲組顯著增多，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002、0.000)；在病變特征方面，<65歲組單支病變比例較≥65歲組顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義，而三支病變較老年組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001、0.006)，其他一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 以年齡分組患者一般臨床資料比較〔n(%)〕

2.3.2兩組即刻手術(shù)結(jié)果 ≥65歲組PCI成功率為99.1%，術(shù)后出現(xiàn)1例前臂骨筋膜室綜合征，2例TIMI 2級；<65歲組PCI成功率為99.3%，術(shù)后出現(xiàn)1例TIMI 2級。兩組手術(shù)過程中均無支架脫落。即刻手術(shù)結(jié)果組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

2.3.3兩組術(shù)后24個月臨床隨訪結(jié)果 隨訪過程中，<65歲組失訪9例，≥65歲組失訪6例，共失訪15例。<65歲組和≥65歲組24個月非致死性MI、心源性死亡、TLR、支架內(nèi)再狹窄、MACEs、ST的發(fā)生率分別為1.82% vs 2.14%(P=0.730)、0.30% vs 2.14%(P=0.082)、3.10% vs 3.57%(P=0.990)、2.74% vs 2.14%(P=0.985)、7.29% vs 7.86%(P=0.954)、0.30% vs 0.72%(P=0.508)，差異均無統(tǒng)計學意義。

表5 即刻手術(shù)結(jié)果

3 討 論

隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，DES逐漸代替BMS，明顯降低了BMS高達50%的再狹窄率和血管重建率〔4〕。研究證實，50%～90%的冠脈病變接受DES治療，均取得了良好的臨床效果〔5〕。而與進口支架相比，國產(chǎn)DES相對低廉的價格更能減輕患者經(jīng)濟負擔。目前，關(guān)于BuMA支架術(shù)后中遠期數(shù)據(jù)較少，本研究旨在探討B(tài)uMA支架在冠狀動脈病變應用中的中遠期療效及安全性。

在DES逐漸普及應用的同時，其晚期血栓事件也引起廣泛關(guān)注。但ST形成機制至今尚未完全明確，主要與載入藥物對血管內(nèi)皮細胞再生抑制造成內(nèi)皮化延遲及纖維素持續(xù)沉積、載藥涂層長期對血管壁刺激引起炎癥或過敏反應及支架本身構(gòu)型、材料的設(shè)計在置入復雜病變處時導致其貼壁不良或擴張不全等因素相關(guān)。BuMA支架以316L不銹鋼材料為支架基底，由聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和雷帕霉素構(gòu)成可降解的載藥層，且以電化學接枝技術(shù)于支架底部建立納米級聚甲基丙烯酸正丁酯(PBuMA)涂層。PLGA具有良好的生物相容性及生物降解性，30 d內(nèi)完全洗脫雷帕霉素，90 d內(nèi)完全吸收PLGA，可有效抑制平滑肌細胞增殖，同時減少支架對血管內(nèi)皮細胞的刺激及炎癥反應，有利于內(nèi)皮化，降低支架內(nèi)血栓風險。Iakovou等〔6〕研究指出，急性和亞急性的ST發(fā)生率在0.9%～1.8%。劉長福等〔7〕利用光學相干斷層掃描(OCT)觀察BuMA支架術(shù)后內(nèi)膜增殖情況，發(fā)現(xiàn)BuMA組支架內(nèi)膜增殖厚度和支架支撐桿表面內(nèi)膜未覆蓋率及支架后晚期管腔面積丟失等，各項指標均優(yōu)于Endeavor 組。在PANDA Ⅲ試驗中〔8〕，1年時間內(nèi)，BuMA組患者的確定或可能性ST較Excel支架組低0.5%vs.1.3% (P=0.048)。SPIRIT Ⅲ臨床試驗顯示，XIENCE V支架與TAXUS支架1年累積血栓發(fā)生率分別為0.9%、0.6%〔9〕。竇克非等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IREBIRD和CYPHER支架24個月累積發(fā)生肯定的ST事件分別為0.3%和0.4%。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，數(shù)據(jù)在可接受范圍。

雷帕霉素作為一種強有力的免疫抑制劑，可顯著降低PCI后內(nèi)膜增生形成和再狹窄的發(fā)生率〔11〕，新一代DES 可將支架內(nèi)再狹窄(ISR)降至10%以下〔12〕。Chen等〔13〕在豬冠脈內(nèi)置入BuMA支架，觀察240 d，進行組織分析發(fā)現(xiàn)BuMA支架內(nèi)內(nèi)膜增生的組織明顯減少。Qian等〔14〕利用OCT技術(shù)評估支架置入3個月后的支架小梁內(nèi)膜覆蓋情況，結(jié)果顯示支架小梁內(nèi)膜覆蓋面積BuMA組優(yōu)于EXCEL組(94.18% vs 89.98%)，支架貼壁不良BuMA組較EXCEL組低(1.28% vs 1.8%)，能更好地降低再狹窄的發(fā)生率。上述研究顯示BuMA支架具有良好的內(nèi)皮覆蓋，考慮與BuMA支架的獨特設(shè)計有關(guān)。

本次回顧性分析顯示，納入患者的病變復雜程度較高，BuMA支架的可操作性強，可以產(chǎn)生較好的即刻效果。Xu等〔8〕研究顯示，BuMA支架隨訪1年主要終點靶病變失敗率(TLF)(定義為心源性死亡、靶血管MI及缺血驅(qū)動靶病變血運重建復合終點)發(fā)生率為6.4%，EXCEL組為6.3%，兩者差異無統(tǒng)計學意義，顯示BuMA藥物洗脫支架不遜于EXCEL支架。BASKET-PROVE 研究〔15〕比較BMS組、Cypher組、Xience V組術(shù)后2年晚期事件(定義為死亡和急性心肌梗死)發(fā)生率，分別為4.8%、3.2%和2.6%，本研究結(jié)果與此相符；RESOLUTE-AC〔16〕試驗比較 Resolute組(1 140例)與 Xience V組(1 152例)術(shù)后1年MACEs發(fā)生率，兩組分別為8.2%、8.3%，本研究12個月MACEs低于此數(shù)據(jù)。SPIRIT IV試驗，在支架術(shù)后1年隨訪結(jié)果顯示XIENCE組的MACE(4.2% vs 6.9%，P<0.01)、TLR(4.2% vs 6.8%，P<0.01)均顯著低于TAXUS組〔17〕。

另外，本研究通過分組發(fā)現(xiàn)，BuMA支架在某些高?；颊呷缋夏辍⒑喜⑻悄虿』颊咧幸嘤辛己玫挠行约鞍踩?。老年患者合并基礎(chǔ)病較多，冠脈病變復雜，在中行PCI前要進行充分的評估。糖尿病作為PCI術(shù)后臨床預后的獨立危險因素，SIRIUS試驗報道〔18〕，合并糖尿病患者置入(SES)較普通支架可減少再次血運重建率，提高患者無心臟不良事件的生存率，且與非糖尿病患者相比，無心臟不良事件存活率差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，本研究初步證實BuMA支架中遠期良好的有效性及安全性，國產(chǎn)BuMA支架與進口XIENCE V支架有相同的臨床療效，但BuMA支架較進口支架價格低廉，極大地降低了經(jīng)濟成本〔19〕。但BuMA支架需要更長期的臨床隨訪研究證實其遠期效果及安全性。