不同藥物的膀胱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床效果

張源鋒 張永海 徐慶春 林偉強 黃 洪 藍開健 池澤湃

廣東省汕頭市中心醫院 （中山大學附屬汕頭醫院）泌尿外科，廣東汕頭 515031

膀胱癌是人體腫瘤中很常見的一種惡性腫瘤，膀胱癌的發病率位列男性全身性惡性腫瘤疾病的第 7位，而女性的發病率位列第10位以后[1]。目前，絕大多數的膀胱癌患者都可以接受保留膀胱的外科手術治療，手術保留了膀胱，固然提高了生活質量，但術后復發和腫瘤進展的情況同樣令人困擾。目前常規使用的膀胱灌注化療藥物較多，探求一種或多種合理有效的化療藥物膀胱灌注及其最佳的治療方案對預防膀胱癌術后復發具有非常重要的意義。回顧我院自2013年1月～2016年1月共收集的230例非肌層浸潤性膀胱癌病例，術后采用不同的化療藥物進行膀胱灌注化療，分析及評估不同的藥物在非肌層浸潤性膀胱癌術后膀胱灌注化療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2013年1月～2016年1月收治的膀胱癌患者共286例，選擇其中病理確診為非肌層浸潤性膀胱癌患者230例，其中男154例，女76例；患者的年齡分布范圍41～88歲，患者的平均年齡為（65.15±1.59）歲；屬于腫瘤單發的患者192例，屬于腫瘤多發的患者38例；術前膀胱鏡或術后病理活檢證實為膀胱移形細胞癌（TCC），其中Ta 188例，T1 42例； G1 158 例，G2 70例，G3 2例。所納入病例均選擇保留膀胱手術的方法進行治療（其中經尿道膀胱腫瘤電切術 TURBT 201例、膀胱部分切除術29例）。所有患者均得到相關醫學倫理委員會批準，參與研究者均知情同意。在手術后我們將患者隨機分為三組進行藥物灌注治療：其中MMC（Mitomycin，絲裂霉素）組80例，THP組（Pirarubicin，吡柔比星）85例，EPI（Epirubicin，表柔比星）組65例。

表1 THP、EPI、MMC三組的一般資料比較

1.2 方法

MMC組（絲裂霉素，海正藥業，H33020786）80例，采用蒸餾水對MMC（40mg）實施稀釋，確保劑量為50mL，完成后對患者實施灌注，保留的時間為30min。THP組（吡柔比星，海正藥業，H20045983）85例，選擇THP（40mg）+葡萄糖注射液（50mL，5%）對患者實施灌注，保留的時間為30min；EPI組（表柔比星，海正藥業，H19990280）65例，選擇EPI（40mg）+生理鹽水（50mL）對患者實施灌注，保留的時間為60min ；臨床所有患者的治療頻率均為1次/周，術后首次灌注在24h內完成，完成8周的治療之后，改為1次/月，持續時間1年。期間定期做血尿常規、生化、B超及膀胱鏡檢查，所有患者1年內每3個月1次膀胱鏡檢查，以后半年1次膀胱鏡復查，持續時間至少2年。定期膀胱鏡檢查若發現可疑病變則取活檢病理證實是否為膀胱癌術后復發。

1.3 觀察指標

術后隨訪12～24個月，平均為（16.5± 2.5）個月。觀察3組不同的藥物的腫瘤復發率及不良反應等指標。

1.4 統計學方法

應用統計學軟件SPSS19.0對所有肌層浸潤性膀胱癌患者臨床數據的統計學分析，實施χ2檢驗（以%表示），當P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

230例患者中無1例失訪。3組患者年生存率均為100%。其中THP組實際隨訪85例， 3個月、1年、2年復發率分別為 3.53%、12.9%、14.1%； 總體不良反應率29.4%； EPI組實際隨訪65例， 3個月、1年、2年復發率分別為4.61%、15.4%、16.9%；總體不良反應率27.7%；MMC組實際隨訪80例，3個月、1年、2年復發率分別為6.25%、28.7%、36.2%；總體不良反應率45%；屬于腫瘤單發的患者192例，屬于腫瘤多發的患者38例；術前膀胱鏡或術后病理活檢證實為膀胱移形細胞癌（TCC），其中Ta 188例，T1 42例； G1 158 例，G2 70例，G3 2例。

2.1 一般資料比較

表1所示，三組一般資料比較，統計學無差異，具有可比性。

2.2 腫瘤復發率

3組藥物的腫瘤復發率比較：THP、EPI組的術后復發率明顯低于MMC 組，主要在12個月及24個月后更為顯著，其差異有統計學意義（P＜0.05）；見表2。

表2 THP、EPI、MMC在非肌層浸潤性膀胱癌患者中的復發率[n（%）]

2.3 不良反應

3組藥物的不良反應比較：THP、EPI組的膀胱刺激征發生率明顯較MCC組低（P＜0.05）有統計學差異。雖仍有部分患者出現上述膀胱刺激癥狀，但大多數患者癥狀較輕微，多數能耐受，而THP與EPI組之間對比無明顯差異。見表3。

表3 THP、EPI、MMC膀胱灌注的不良反應率比較[n（%）]

3 討論

非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），既往稱為表淺性膀胱癌（superficial bladder cancer），在初發的膀胱腫瘤中非肌層浸潤性膀胱癌約占 70%，其中 Ta分期約占70%、T1分期約占 20%、Tis 分期10%[2-5]。非肌層浸潤性膀胱癌在TURBT或膀胱部分切除等保留膀胱手術后復發率較高，復發多發生在術后2年內，這與原發腫瘤切除不完全、腫瘤細胞種植或新發腫瘤有關[6]。術后復發的主要兩個高峰期分別在術后的100 ～ 200d左右和術后的600d左右[7]。術后給予膀胱灌注藥物化療可降低非肌層浸潤性膀胱癌的術后復發率，其主要原理是術后進行膀胱灌注藥物化療能殺滅術中播散的和術后殘留的腫瘤細胞。膀胱灌注治療藥物主要分為兩大類，即生物制劑與化療藥物，生物制劑主要包括卡介苗、鏈球菌制劑，特別對非肌層浸潤性膀胱癌效果顯著；化療藥物主要為阿霉素、絲裂霉素、吡柔比星等[8]。歐洲泌尿外科協會EAU和美國泌尿外科協會AUA的指南均推薦術后使用化療藥進行膀胱即刻灌注，以降低復發風險[9]。我們采用的不同的化療藥物進行膀胱灌注治療，以期提高膀胱癌的臨床診治水平。

對于THP，其針對癌細胞的作用機制為進入到患者的細胞內部，于細胞核中進行分布，針對DNA聚合酶進行有效抑制，針對核酸的合成進行有效阻礙[10]。EPI主要嵌入到患者的DNA核堿對之間，針對轉錄過程造成干擾，針對mRNA的形成進行有效阻止，針對DNA合成以及RNA的合成進行有效抑制。對于MMC，因其為細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，可致DNA解聚，導致DNA復制受阻。MMC出現較早，治療效果肯定，但刺激性大，毒性反應發生率高，可引起膀胱容量縮小及化學性膀胱炎等，且耐藥性較強[11-16]。MMC膀胱灌注一般采用20～40mg進行膀胱灌注治療，目前國內部分學者為了減少副作用的發生將保留膀胱內時間控制在30mins左右[2-4]，而我們采用的是40mg膀胱內灌注保持30mins，可能與劑量較大有關，臨床上術后不良反應較THP、EPI明顯。THP、EPI與阿霉素相比，他們抗癌活性更強，抗癌譜更廣，耐藥性少，能迅速在膀胱上皮內達到有效藥物濃度，且有較高腫瘤組織靶向性分布，移行上皮癌對此藥的易患性強，且僅少量吸收入血，毒性反應低[12]。

目前多主張TURBT或膀胱部分切除術后24h行第一次膀胱內灌注藥物，安全有效，只有當TURBT術中膀胱穿孔或術后嚴重肉眼血尿時不建議使用[13]。THP膀胱灌注可產生化學性膀胱炎，促進纖維連接蛋白表達，可增強免疫制劑抗癌效果[14-15]。TURBT術后早期的腫瘤細胞，增殖旺盛，對化療藥物十分敏感，此時給予高濃度的化療藥物可以有效地殺死腫瘤細胞[16]。THP膀胱灌注后被腫瘤組織選擇性攝取，腫瘤細胞攝取快，細胞內濃度高，故治療敏感迅速，可大大降低脫落 細胞種植、破壞殘留的腫瘤細胞[17]。有人提出術后可能創面未修復，從而增加藥物的吸收，毒性增加，影響傷口愈合及增加副作用。王建國[18]等的研究報告顯示在淺表性膀胱腫瘤患者行TURBT術后6h內行THP 30mg膀胱灌注化療，下尿路刺激癥狀明顯增加，早期膀胱灌注可引起部分患者創面延期愈合，且病理檢查報告創面組織有炎性細胞浸潤，因而認為早期膀胱灌注THP可能存在誘導多種免疫因素的參與，增強局部免疫力，在預防膀胱癌的復發起到一定的作用。

我們的經驗是：一般在TURBT或膀胱部分切除術后當日開始膀胱灌注藥物，30 ～ 60min后開放尿管排空藥物，如此處理絕大多數患者術后無明顯的膀胱刺激征。通常我們進行膀胱灌注的方法如下：插尿管前排盡尿液，告知患者灌注前2小時暫不進食，取仰臥位，按導尿程序進行會陰部消毒，插入8-12F尿管，經尿管注入膀胱，注畢再注入生理鹽水約10ml，再拔除尿管，囑患者平臥15min左右，再按左、右側臥位、立位等不同體位輪流更換，約30～60min后（根據不同藥物要求的藥物保留時間不同而定）自行排出尿液及藥物。對于尿道刺激癥狀較明顯或尿道狹窄的患者，我們采用導尿管置入后進行藥物灌注，待藥物排空后再拔除導尿管，減少尿道的化學性刺激及尿道狹窄的發生。若患者在其后的定期膀胱灌注中如果有明顯的刺激癥狀發生，則應適當推遲灌洗時間（1～3周不等），否則刺激癥狀可能進一步加重， 甚至經久不愈，同時也會增加尿道狹窄的發生率，這與抗腫瘤藥物容易滲入到尿道黏膜，引起尿道黏膜的進一步損傷、炎癥，甚至瘢痕形成有關。因此應避免尿道內直接灌注化療藥物（除非尿道癌）。同時在操作中需注意盡量避免藥液與會陰部陰唇或陰囊等部位接觸，以防接觸性皮炎等不必要的并發癥發生。本次回顧性研究中雖三組藥物均出現過尿道狹窄情況，但及時停藥，并積極行尿道擴張處理，所有尿道狹窄患者均得以治愈。

非浸潤性膀胱癌患者術后行化療藥物膀胱灌注可預防復發。與THP、EPI相比較而言，MMC其復發率及不良反應稍高，但費用低廉，臨床上根據病情適當選用。THP、EPI可作為較理想的化療藥物用以預防非肌層浸潤性膀胱癌的術后復發。