邁之靈對下肢慢性靜脈功能不全患者微循環的改善效果

王威，烏蘭，聶皓，廖鵬志，李方達，劉端，趙瑜，張望德，卞策，黨永康*，鄭月宏*

(1中國醫學科學院北京協和醫院血管外科，北京 100730；2赤峰市醫院血管外科， 赤峰 024000；3重慶醫科大學附屬第一醫院血管外科，重慶 400016；4首都醫科大學附屬北京朝陽醫院血管外科，北京 100043；5解放軍火箭軍總醫院心臟大血管科， 北京 100088)

下肢慢性靜脈功能不全(chronic venous insufficiency, CVI)是因下肢靜脈結構和功能異常而導致下肢靜脈高壓，從而出現一系列臨床表現，其發病率高，癥狀多樣，包括下肢腫脹、靜脈曲張、皮膚改變和潰瘍等[1]。下肢靜脈壁及瓣膜原發異常和靜脈血栓形成等病變可引起下肢靜脈高壓，進而增加毛細血管后血管跨壁壓，導致皮膚毛細血管損傷、液體滲出、水腫和組織營養不良，使局部組織發生炎癥、感染、血栓和組織壞死，最后形成潰瘍[2]。

CVI的治療藥物通常以微循環為靶點，目的是減輕癥狀，改善生活質量[3,4]。邁之靈(Aescuven forte)片是由歐洲馬栗樹種子提取物制成，主要活性成分是七葉皂苷。既往七葉皂苷對CVI作用的國外研究表明，相比安慰劑，七葉皂苷可明顯緩解患者下肢的主觀癥狀并減輕下肢水腫[3]，但研究均未涉及微循環指標。為此我們擬聯合北京、上海等6家三甲醫院血管外科中心，根據統一的研究方案進行前瞻性隨機對照研究，旨在研究邁之靈改善CVI患者微循環的可能作用機制。本研究是上述多中心研究的預實驗，目前共完成40例，初步探索了邁之靈治療CVI的微循環相關機制，并篩選藥物療效的相關微循環指標以定量評估CVI患者的病情進展。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2016年3月至2017年8月在中國醫學科學院北京協和醫院和赤峰市醫院血管外科門診就診的CVI患者40例，根據治療方式分為邁之靈組23例和對照組17例。納入標準：(1)診斷為CVI(多普勒超聲檢查提示股總靜脈瓣膜返流；股靜脈瓣膜關閉時間>0.5 s；穿靜脈直徑>2.5 mm)；(2)年齡18～75歲；(3)簽署知情同意書；(4)踝肱指數(ankle brachial index，ABI)>0.85。排除標準：(1)過去6周接受過利尿劑、雙氫麥角胺或靜脈活性藥物治療；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)存在影響潰瘍愈合的因素(使用激素、糖尿病)；(4)邁之靈或彈力襪過敏；(5)心源性或腎源性水腫；(6)嚴重靜脈曲張需接受手術治療；(7)曾接受靜脈曲張手術；(8)惡性潰瘍。

1.2 方法

邁之靈片鋁塑包裝，20片/盒，150 mg/片，由德國禮達大藥廠提供。彈力襪為浙江紹興好士德醫用品公司生產的治療型二級中等靜脈曲張彈力襪。對照組僅采用彈力襪，邁之靈組除采用彈力襪外,并服用邁之靈片，300 mg，2次/d，共治療4周，4周后隨訪。

患者檢查前安靜休息 5 min，檢查室安靜，避免空氣對流，室溫恒定 25℃，整個檢查過程中保持情緒穩定、 四肢放松并靜止不動。患者平臥位，雙下肢與心臟同一水平位。測量經皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure,TcPO2)及阻斷后反應性充血(post-occlusion reactive hyperaemia，PORH)。檢測血壓部位位于雙下肢小腿中部前外側，避開靜脈、 體毛及皮膚破損處。分次阻斷雙下肢，置下肢專用血壓計，袖帶下緣距腘窩上緣 2 cm，阻斷3 min后迅速排空袖帶內氣體。

1.3 觀察指標

1.3.1 微循環指標評估 微循環檢測儀器型號為PeriFlux5000，是由瑞典Perimed AB公司制造的激光多普勒及TcPO2監測系統，該系統可監測健康或患病組織的微循環活性，PSW ExM軟件為該系統的數據采集及分析系統。流行病學和經濟研究(Venous Insufficiency Epidemiological and Economic Studies,VEINES)/生活質量(quality of life,QOL)/癥狀(symptom,Sym)問卷用于評估CVI患者生活質量及臨床癥狀，其中VEINES-QOL評估患者生活質量，VEINES-Sym 評估臨床癥狀，評分越高提示治療及恢復效果越佳[5,6]。主要療效指標包括VEINES-Sym、VEINES-QOL、TcPO2和皮膚溫度；次要療效指標包括溫控血流及PORH相關微循環指標[7,8]。PORH相關微循環指標包括靜息血流(resting flow,RF)、生物零點(biological zero,BZ)、峰值血流(peak flow,PF)、潛伏時間(time of lurk,TL)、恢復時間(time of recovery,TR )、充血前半衰期(half decrease time between maximum and resting flow before hyperemia,TH1)、達峰時間(time of maximum,TM )、充血后半衰期(half decrease time between maximum and resting flow after hyperemia,TH2)、阻塞面積(areas of occlusion,AO )、充血面積(areas of hyperemia,AH)。

1.3.2 安全性指標 CEAP(clinical, etiological, anatomical, pathophysiological classification)分類法是目前用于規范CVI的診斷標準，本研究應用2004年修訂后的分級方法[9]。主要終點：CEAP評分減少或增加≥2分；肢體潰瘍愈合、直徑擴大>1 cm或潰瘍復發。次要終點：各種原因導致的死亡、主要不良心血管事件、治療導致的嚴重不良反應。

1.3.3 不良反應 主要觀察治療后胃腸道的反應、過敏反應、神經系統、心血管系統以及下肢局部不良反應[10]。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 患者療程完成情況

入選病例40例,36例完成主要療效指標觀察，邁之靈組22例，對照組14例,失訪4例(邁之靈組1例，對照組3例)。16例完成次要療效指標觀察，邁之靈組12例，對照組4例。研究過程中，治療組及對照組患者均未發生不良反應。

2.2 2組患者基線資料比較

2組患者性別、年齡、體質量、血壓、病程差異無統計學意義(P>0.05；表1)。

2.3 2組患者主要療效指標比較

邁之靈組VEINES-QOL、VEINES-Sym、TcPO2、皮膚溫度治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；對照組VEINES-QOL評分、VEINES-Sym評分及TcPO2治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)。具體見表2。

2.4 2組患者次要療效指標比較

邁之靈組溫控血流治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；對照組溫控血流治療前后差異無統計學意義(P>0.05),邁之靈組治療后溫控血流高于對照組患者，差異具有統計學意義(P<0.05；表3)。2組患者其他微循環指標治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組患者治療前后指標差比較

邁之靈組和對照組患者溫控血流和皮膚溫度治療前后差值的差異具有統計學意義(P<0.05；表4)。

表1 2組患者基線資料比較

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

表2 2組患者主要療效指標比較

VEINES/QOL: Venous Insufficiency Epidemiological and Economic Studies/quality of life; VEINES/Sym: Venous Insufficiency Epidemiological and Economic Studies/symptom; TcPO2: transcutaneous oxygen pressure. Compared with before treatment,*P<0.05. 1 mmHg=0.133 kPa

表3 2組患者次要療效指標比較

BZ: biological zero; pu: per unit; PF: peak flow; RF: resting flow; TL: time of lurk; TH1: half decrease time between maximum and resting flow before hyperemia; TM: time of maximum; TH2: half decrease time between maximum and resting flow after hyperemia; TR: time of recovery; AH: areas of hyperemia; AO: areas of occlusion. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.arefer to flow in perfusion units

表4 2組患者治療前后療效指標差比較

VEINES/QOL: Venous Insufficiency Epidemiological and Economic Studies/quality of life; VEINES/Sym: Venous Insufficiency Epidemiolo-gical and Economic Studies/symptom; TcPO2: transcutaneous oxygen pressure. Compared with control group,*P<0.05. 1 mmHg=0.133 kPa

3 討 論

CVI病理機制形成的中心因素源于靜脈高壓，在多種機制的作用下，造成靜脈回流功能障礙，使下肢淺靜脈、毛細血管及皮膚發生病理改變[1,2]。下肢靜脈瓣膜關閉不全、交通靜脈瓣膜功能紊亂及肌肉泵功能異常可使病變的靜脈瓣再次發生損害[11]。CVI靜脈壁結構的改變可能早于瓣膜功能不全，有研究發現靜脈曲張繼發于靜脈壁細胞及細胞外基質破壞，造成靜脈骨架結構改變[12]。CVI與炎癥反應亦有密切關系，下肢靜脈反流可使調節內皮細胞活性的關鍵因素剪應力減小，從而進一步激發內皮細胞及白細胞的活性，增強黏附分子表達及炎癥細胞浸潤至靜脈壁及瓣葉，形成局部促炎狀態[13]。

CVI患者下肢淺表組織不僅毛細血管的分布密度顯著降低，毛細血管的形態結構亦顯著異常，顯微鏡下可觀察到CVI患者微循環毛細血管存在顯著擴張、迂曲，而且毛細血管之間間隔亦顯著增大[14,15]。激光多普勒血流量及TcPO2等微循環檢測儀器的成熟為研究CVI循環狀態提供了可能[16,17]。CVI的病理生理學過程提示潛在的藥物治療方法不僅能夠緩解CVI相關臨床癥狀，也可減慢疾病進展[3]。七葉皂苷是歐洲馬栗樹種子提取物中的主要有效成分，對治療CVI有顯著療效[18,19]。體外和體內試驗都明確了七葉皂苷可抗水腫、抗炎和提高靜脈張力，這主要與其能夠促進離子進入通道、提高靜脈張力有關[20,21]。

既往研究并無涉及藥物對CVI微循環相關指標的作用，目前藥物改善微循環的作用機制尚未完全明確，這也是CVI藥物研究的不足之處。通過我們的研究發現，邁之靈治療后與治療前相比，可顯著改善患者的生活質量及臨床癥狀，微循環指標TcPO2、皮膚溫度和溫控血流均顯著改善。2組治療前后療效指標差值比較也表明，邁之靈對皮膚溫度及溫控血流有更顯著的改善效果。該預實驗提示邁之靈療效可能與其對下肢微循環的改善作用有關，微循環指標中TcPO2、皮膚溫度、溫控血流可能在一定程度上反映CVI患者下肢微循環的變化，CVI的發病機制可能與下肢微循環改變有密切關聯。隨著后續實驗的進行，有望進一步驗證邁之靈對CVI患者下肢微循環的改善作用，從而篩選出與微循環變化相關聯的指標，進一步探索微循環改變在CVI發病機制中的作用。該預實驗的主要不足是樣本量較小，隨著實驗的繼續進行，該局限可得到一定解決。

實驗所用藥物為臨床使用多年的成熟藥物，在國外藥物研究實驗中的不良反應發生率不超過0.6%，與安慰劑組不良反應發生率間差異無統計學意義。主要的不良反應為胃腸道不適[20]。預期實驗可獲得CVI微循環改善情況的數據，并初步總結出中國CVI患者的微循環數據庫，為下一步CVI的診療指南制定及病理生理研究提供理論依據。