美國首仿藥市場獨占期制度介紹

呂霖 霍春芳 李慧

根據《藥品價格競爭和專利期修正案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，又稱Hatch-Waxman法案）規(guī)定，仿制藥企業(yè)在遞交簡化新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）時，必須依照橙皮書的規(guī)定，遞交以下四種聲明之一。第Ⅰ段（PⅠ）聲明：該藥品無專利；第Ⅱ段（PⅡ）聲明：該藥品有專利，但該專利已經過期；第Ⅲ段（PⅢ）聲明：在相關專利過期前，不要求FDA批準該仿制藥；第Ⅳ段（PⅣ）聲明：相關專利是無效的，或者其制造、使用或銷售所遞交申請的藥品不會侵犯相關專利。其中以第Ⅳ段聲明遞交的ANDA即為仿制藥專利挑戰(zhàn)，PⅣ聲明即為“挑戰(zhàn)書”。

其中，第一個向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交ANDA，并包含第Ⅳ段聲明的仿制藥申請人，如果專利挑戰(zhàn)成功，即與申請的仿制藥相關的專利是無效的或者仿制藥不侵權，則FDA將給予其180天的的獨占權保護。在這180天內，F(xiàn)DA不再批準相同品種藥物的ANDA。換言之，其他仿制藥企業(yè)只有在180天獨占期過后才能上市。鑒于在180天獨占期內首仿藥企業(yè)可以迅速搶占市場份額，越來越多的仿制藥企業(yè)加入到首仿藥的爭奪戰(zhàn)中。近年來，國內醫(yī)藥企業(yè)，如華海藥業(yè)、海正藥業(yè)、東陽光藥業(yè)等也已經開始積極申報美國首仿藥。本文通過介紹美國首仿藥市場獨占期制度，以期為國內首仿藥制度的建立和國內藥企申報首仿藥提供參考。

一、180天獨占權的獲得

一般首個仿制藥企業(yè)可以原研藥約50-80%的價格銷售并搶占市場份額，因此首仿藥在獨占期內可以獲得豐厚的利潤。例如Barr公司在2011年8月成功挑戰(zhàn)了Eli Lilly公司的Prozac專利并上市其仿制藥氟西汀，在180天市場獨占期內就獲得了31億美元的銷售額，預期利潤高達8億美元。大量數(shù)據表明，首仿藥在180天獨占期內的利潤是相當可觀的。

（一）獨占權獲得的條件

對仿制藥企業(yè)而言，若想獲得180天獨占權，應滿足以下幾個條件：（ⅰ）針對原研藥首家提交ANDA的申請人；（ⅱ）ANDA中應包含針對參比制劑所列的至少一件合格專利（qualifying patent）的第Ⅳ段聲明；（ⅲ）在收到FDA第Ⅳ段確認函（paragraph Ⅳ acknowledgement letter）后20天內通知原研藥企業(yè)；（ⅳ）專利挑戰(zhàn)成功，例如原研藥廠在接到通知后45日內未起訴，或者原研藥廠雖然起訴，但是在30個月的遏制期內法院未作出對仿制藥企業(yè)的不利判決（例如仿制藥廠勝訴、雙方和解或者法院尚未作出判決）；（ⅴ）審批過程中未出現(xiàn)“180天獨占權喪失”的情形。在申報ANDA過程中，ANDA申請人遇到問題的復雜程度實際上遠超出上述條件簡單限定的內容，其中首個申請人確定方式、第Ⅳ段聲明通知的發(fā)出時機以及合格專利狀態(tài)變更的影響是ANDA申請人需重點關注的內容。

（二）首個申請人的確定

首個申請人是指在ANDA中，首個遞交包含法律上維持的第Ⅳ段聲明且基本上完整的藥物審批申請的申請人。所謂“法律上維持”，是指針對橙皮書[FDA出版的《經治療等同性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）一書，該書列出了所有被FDA批準的處方藥和非處方藥相關的專利和獨占期信息。該書的封皮顏色為橙色，所以俗稱“橙皮書”。]中參比制劑的合格專利的第Ⅳ段聲明未出現(xiàn)“中斷”現(xiàn)象。例如，申請人針對合格專利提交了第Ⅳ段聲明，然后將第Ⅳ段聲明修改為第Ⅲ段聲明，又將第Ⅲ段聲明修改回第Ⅳ段聲明，這樣的操作方式因出現(xiàn)第Ⅳ段聲明中斷的現(xiàn)象而不屬于“法律上維持”。所謂“基本上完整”，是指遞交的審批申請材料不存在重要缺陷，F(xiàn)DA基于該申請材料足以完成ANDA實質審查。如果原始審批申請中未包含第Ⅳ段聲明，申請人仍然有可能通過加入第Ⅳ段聲明的修改方式獲得180天獨占權。

鑒于首仿藥資格爭奪極為激烈，在實際申報ANDA過程中，首個申請人資格的確定會出現(xiàn)多種特殊情形，具體如下：

1.多個首個申請人：如果多個申請人針對同一個藥物在同一個首日提出ANDA，只要這些ANDA均包含第Ⅳ段聲明，這些申請人就可能同時獲得首個申請人資格。至于這些首個申請人能否共享180天獨占權，取決于獨占權被觸發(fā)后他們的ANDA是否被批準。如果出現(xiàn)多個首個申請人共享180天獨占權的情況，180天期限的起算日為其中第一個上市仿制藥的上市日期。

2.多個合格專利：當橙皮書中參比制劑的合格專利多于一件時，不要求首個申請人針對全部專利提出第Ⅳ段聲明。因此，每個合格專利可以分別影響獨占權。例如，ANDA申請人在首日針對兩個合格專利分別遞交了第Ⅳ段聲明，如果第一個合格專利在觸發(fā)180天獨占權之前到期，針對第二個專利的第Ⅳ段聲明仍可以保留首個申請人的180天獨占權資格。

3.多個產品：不同劑型或者劑量的藥物被認為是不同的產品，所以基于這些產品可以分別確定首個申請人。例如，ANDA申請人A首先對劑量為30mg的RLD提出第Ⅳ段聲明，申請人B隨后對該劑量的藥物提出第Ⅳ段聲明。之后，該藥物又有60mg劑量的產品獲批并將相關專利列入橙皮書。申請人B此后通過修改ANDA將60mg劑量產品也納入第Ⅳ段聲明中，幾天后申請人A也進行了同樣方式的操作。在這種情況下，申請人A是30mg劑量藥物的首個申請人，ANDA申請人B是60mg劑量藥物的首個申請人。

（三）第Ⅳ段聲明通知的時機

發(fā)出第Ⅳ段聲明通知的時機也是ANDA申請人經常需要面臨的問題。因此，ANDA申請人應了解第Ⅳ段聲明通知提交日與第Ⅳ段確認函收到日、橙皮書中合格專利公開日以及ANDA修訂或增補版本遞交日之間需滿足何種關系，方能確保其具備首仿者資格。

首先，針對原研藥企業(yè)發(fā)出的第Ⅳ段聲明通知必須在收到FDA的第Ⅳ段確認函（FDA向申請人發(fā)出的書面帶郵戳的信函，聲明FDA決定包含第Ⅳ段聲明的ANDA足以完成實質審查，且已收到并開始審查）后，且在第Ⅳ段確認函郵戳日20天以內提交。收到第Ⅳ段確認函以前提交的任何通知都是無效的。

其次，無論是原始ANDA，還是其修訂或增補文件，第Ⅳ段聲明提交時間不能早于合格專利在橙皮書公開后的首個工作日。早于合格專利在橙皮書公開后的首個工作日發(fā)送的任何通知，都是無效的。

最后，在ANDA受理審批前（收到第Ⅳ段確認函前）遞交包含第Ⅳ段聲明的修訂版本時，申請人必須根據原始ANDA的時間表發(fā)送通知。如果ANDA申請人關于第Ⅳ段確認函的通知及時提供，但是遞交的修訂版本中未包含之前的第Ⅳ段聲明，F(xiàn)DA將依據包含第Ⅳ段聲明的新修訂版本的遞交日確定ANDA申請人是否是首個申請人。

在ANDA受理審批后（收到第Ⅳ段確認函后）遞交修訂或增補版本時，第Ⅳ段聲明的通知必須與遞交至FDA的修訂或增補版本同時提供。如果通知未隨修訂或增補版本同時發(fā)出，F(xiàn)DA認為第Ⅳ段聲明是無效的。例如，如果ANDA申請人遞交了包含第Ⅳ段聲明的修訂版本，但是直至修訂版本遞交后才提供第Ⅳ段聲明的通知，F(xiàn)DA將基于通知的提供時間而非修訂版本的遞交時間確定申請人是否具有首個申請人資格。因此，延遲遞交修訂或增補版本的通知可能會導致申請人無法獲得首個申請人地位。

（四）合格專利狀態(tài)變更的影響

在ANDA申請過程中，合格專利的狀態(tài)時常發(fā)生變化，因此ANDA申請人需密切關注橙皮書中合格專利的相關信息。合格專利的狀態(tài)變化主要涉及合格專利的增補、刪除和過期三種情形。

如果在ANDA遞交后獲批前有新的合格專利被新藥申請（New Drug Application，NDA）持有人列入橙皮書，ANDA申請人無需修改專利聲明。但是對于在新的合格專利提交后提出的ANDA，或者在此之前提交，但是在新的合格專利提交時因未包含適當聲明而處于待處理狀態(tài)的ANDA，申請人必須修改ANDA并針對新列入的合格專利提供適當?shù)膶＠暶鳌?/p>

如果法院宣判某個合格專利無效，NDA持有人可以要求FDA將該專利從橙皮書中刪除。然而，如果一個或多個首個申請人已經基于第Ⅳ段專利聲明獲得了180天的獨占權，F(xiàn)DA不會刪除這些專利，直至源自這些專利的180天獨占權過期或被放棄。這種做法確保NDA持有人不得在ANDA批準之前，通過請求從橙皮書中刪除合格專利的方式，剝奪ANDA申請人的180天獨占權資格。在這種情況下，F(xiàn)DA在橙皮書中會注明NDA持有人已經要求刪除專利。

180天獨占權僅基于對未過期合格專利的第Ⅳ段聲明。如果合格專利過期，F(xiàn)DA會要求ANDA申請人將第Ⅳ段聲明修改成第Ⅱ段聲明。僅有第Ⅱ段聲明的申請人具有立即獲批的資格，所以一旦合格專利過期，180天獨占權不再阻礙任何ANDA。

二、180天獨占權的喪失

根據FDA規(guī)定，首個申請人在其申請中包含第Ⅳ段聲明時可以享有上市后的180天獨占權，但FDA還規(guī)定了180天獨占權也是可以收回的（forfeiture）。法定180天獨占權喪失的六種情形如下圖所示：

與其他喪失180天獨占權的情形相比，第一種“未能上市”情形判斷過程最為復雜，需綜合考慮多個日期后，方能確定首個申請人最晚在何日未能上市銷售藥品才會喪失180天的獨占權。下面的案例有助于更好理解“未能上市”情形的具體判斷流程。

仿制藥公司Actavis于2014年4月10日對原研公司Noven的甲磺酸帕羅西汀膠囊（Brisdelle）提出了包含第Ⅳ段聲明的ANDA申請。Noven公司于2014年9月4日收到Actavis公司的通知函后，于2014年10月16日向新澤西地方法院起訴Actavis公司。2017年6月9日，新澤西地方法院作出判決，訴訟中涉及的化合物專利US5874447不應該被侵權（但該專利保護期截止2017年6月10日），而另外兩項專利US7598271與US8658663被宣告無效。

對于Actavis來說，30個月的遏制期自2014年10月16日起算，于2017年4月15日到期，因此FDA于2017月6月20日正式批準了Actavis的ANDA申請。考慮到Noven公司有可能會上訴到聯(lián)邦巡回法院，因此此案尚存變數(shù)。Actavis公司可以選擇立即上市仿制藥產品，但應充分考慮案件在后續(xù)程序中被翻盤的風險[1]。

關于Actavis公司的180天獨占權，（aa）（AA）時間為ANDA正式獲批時間加上75天（即2017年9月3日），（aa）（BB）時間為ANDA申請日加上30個月（即2016年10月10日），因此（aa）時間為兩者中較早的2016年10月10日。此外，2017年6月9日的判決并非不可上訴的最后終判，Noven公司未提出Delist Request，雙方也未和解，所以實際上（bb）中的事件尚未被觸發(fā)。由于規(guī)定在（aa）和（bb）中較晚的日期內未上市將會喪失180天獨占權，所以Actavis公司如果在法院作出不可上訴的專利無效或不侵權的最終判決后75天內未能上市，就將喪失180天的獨占權。

第四種“未獲臨時批準”也是經常導致首個申請人喪失180天獨占權的原因，許多ANDA申請人對于該情形中提及的“標準變化”的例外情況感到困惑，目前為止，F(xiàn)DA對此尚沒有一般性答案。也許FDA仿制藥辦公室在2015年12月3日公布的FDA批準Sun制藥公司仿制藥的備忘錄，可以對此問題給出一些啟示。

Sun制藥公司是諾華公司甲磺酸伊馬替尼片的首個ANDA申請人，其提交了100mg和400mg甲磺酸伊馬替尼片的完整ANDA，并且包含有對橙皮書所列專利的第Ⅳ段聲明，該ANDA在2007年3月12日被FDA接受。FDA和Sun公司在2009年9月8日舉行了電話會議，期間FDA要求Sun公司做出承諾在暫時批準后提供所要求的化學信息。Sun公司于2009年9月9日回復該要求，并做出了在收到暫時批準的15日內提供所要求的化學信息的承諾。FDA審評Sun公司提交的包含上述承諾的增補文件（此時已經超過30個月期限），并于2009年10月9日發(fā)現(xiàn)是可接受的，最終該ANDA在32個月后的2009年11月13日獲得暫時批準。雖然獲得暫時批準的期限已經超過規(guī)定的30個月，但Sun公司仍保留了180天獨占權的資格，原因在于導致Sun公司未能在30個月內獲得暫時批準的原因，是FDA對該案有關化學信息批準的要求發(fā)生了變化[2]。

三、180天獨占權的觸發(fā)

任何首個申請人的首次商業(yè)銷售藥物行為均會觸發(fā)180天獨占權，這也包括首個申請人銷售授權仿制藥（Authorized Generic Drugs）的行為。因此，即使首個申請人的ANDA未被批準，其銷售授權仿制藥的行為仍會觸發(fā)180天的獨占權。上述規(guī)定基于立法本意，因為如果只規(guī)定首個申請人銷售ANDA產品才會觸發(fā)180天獨占權，那么首個申請人為了不觸發(fā)180天的獨占權，會與NDA持有人達成協(xié)議，以商業(yè)上銷售授權仿制藥或上市原研藥代替仿制藥，這樣的操作方式將會阻礙隨后的ANDA獲批直至專利過期。需要注意的是，180天獨占權一旦觸發(fā)，將不會中止。180天獨占權觸發(fā)后，僅對在后申請人的ANDA有效，而不會限制授權仿制藥。

FDA規(guī)定一個仿制藥品種只有一個180天獨占期，如果首個申請人之一觸發(fā)了180天獨占權，將對其他首個申請人的獨占權期限產生影響，具體可分為以下兩種情況：（ⅰ）首個申請人A和B同時獲批，且同日上市銷售，則可共享180天獨占期；（ⅱ）首個申請人A和B同時獲批，但首個申請人A率先將藥品上市銷售，首個申請人B在30天后才上市藥品，由于只有一個180天的獨占期，所以首個申請人A可以享受180天獨占期，而首個申請人B僅能享有150天獨占期。

180天獨占權觸發(fā)后，如果首個申請人ANDA中第Ⅳ段聲明所針對的專利具有6個月的兒科用藥市場獨占期（2002年美國國會通過了《最佳兒童用藥法》，該法擴展了已上市兒童人群試驗的范圍，兒科用藥市場獨占期在原有市場獨占期或專利基礎上增加6個月），則會對在后申請人ANDA產生影響。例如，ANDA在聲明的專利到期前100天獲批并立即上市銷售，則可以享受100天的獨占期。該專利過期后，未批準的所有ANDA必須將針對該專利的聲明變更為第Ⅱ段，隨后進入兒科獨占期。FDA在6個月的兒科獨占期內不會批準在后申請的ANDA。由于首個申請人的ANDA在兒科獨占期前已經批準，所以不需要改變到期專利的聲明。在這種情況下，實際上首個申請人在FDA批準其他ANDA前又額外享有了六個月的獨占期[3]。

結語

通過上述分析可以看出，美國針對首仿藥制定了一套相對完善的管理制度，給予首仿藥企業(yè)市場獨占期的保護，激勵仿制藥企業(yè)推出更多的仿制藥，有效降低了藥價。

隨著我國制藥公司研發(fā)能力的提高，未來國內首仿藥市場也將面臨越來越激烈的競爭。中共中央辦公廳、國務院辦公廳于2017年10月印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中，首次提出探索建立藥品專利鏈接制度，以促進藥品仿制生產。相信未來隨著我國藥品專利鏈接制度的建立，首仿藥的保護方式、保護范圍、保護期限等內容后續(xù)也極可能通過實施細則的方式予以明確規(guī)定，美國首仿藥市場獨占期制度對我國立法者設計一套合理的首仿藥保護制度具有參考意義。

參考文獻

[1]袁泉. 關于Hatch Waxman法案中180天獨占權喪失的討論[EB/OL]. ANDA專利訴訟案例研究，2017-07-08.

[2]首仿180天專營期的風險[EB/OL]. 識林，2016-07-18.

[3]Guidance for Industry 180-Day Exclusivity： Questions and Answers[EB/OL]. https：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM536725.pdf.