腦梗死患者同型半胱氨酸及血栓彈力圖與阿司匹林抵抗的關系

趙文吉， 李全亭， 孫建珍

（北京市昌平區醫院檢驗科，北京 102200）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）已被證實是腦血管疾病的獨立危險因素[1]，血漿Hcy水平每增加5 μmol/L，腦梗死的發生風險增加1.65倍[2]。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）是反映血液凝固動態變化的指標，可用于評估腦梗死病情的嚴重程度。有研究結果顯示，高Hcy水平是阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）的重要危險因素[3]。根據《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》推薦意見：大多數情況對非心源性缺血性卒中或短暫性腦缺血發作患者均建議給予阿司匹林（50～325 mg/d） 或氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板（platelet，PLT）二級預防治療[4]。然而，近年研究發現，盡管有些患者服用常規劑量甚至較大劑量的阿司匹林，但仍然達不到預期的抗PLT效果。因此，為避免或減少血栓事件發生，臨床迫切需要了解腦梗死患者應用阿司匹林抗PLT聚集的效果以及發生AR的影響因素和機制。本研究采用TEG評價腦梗死患者服用阿司匹林后PLT抑制率的變化，并結合血清Hcy檢測，探討Hcy、TEG及PLT抑制率之間的關系，為腦梗死的臨床治療和預后提供依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年2—10月北京市昌平區醫院神經內科住院的腦梗死患者120例，其中男68例、女52例，年齡41~87歲。入選標準：（1）經計算機斷層掃描或磁共振診斷明確的腦梗死患者，診斷均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議診斷標準；（2）常規劑量（100 mg/d）口服阿司匹林；（3）單獨使用阿司匹林，并規律使用。排除標準：（1）PLT計數＞450×109/ L或PLT計數＜100×109/L的患者；（2）近 7 d 內服用華法林、低分子肝素以及其他非甾體抗PLT藥物者；（3）有出血疾病史或家族史的患者；（4）有嚴重外傷和近3個月內進行過較大外科手術者；（5）對阿司匹林過敏及嚴重肝、腎功能不良者。根據Hcy水平將腦梗死患者分為Hcy正常組（Hcy＜15.4 μmol/L，60例）和Hcy升高組（Hcy≥15.4 μmol/L，60例）。

1.2 藥物治療

所有入選者均晨起頓服阿司匹林腸溶片（100 mg/d，德國拜耳醫藥保健有限公司），且≥7 d。入院第2天開始抽血進行檢測，其他治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》進行。

1.3 Hcy與TEG檢測

Hcy采用AU5421全自動生化分析儀（日本奧林巴斯公司）檢測，試劑、校準品和室內質控品均由北京中生北控生物有限公司提供。

TEG采用TEG-5000血栓彈力圖儀（美國Haemonetics公司）及配套試劑檢測。TEG參數：（1）凝血反應時間（R）表示血樣加入到TEG 分析儀中，從開始反應到第1塊纖維蛋白凝塊形成（TEG 振幅達到2 mm） 所需要的時間，參考區間為5～10 min，代表凝血過程啟動；（2）血細胞凝集塊形成時間（K）表示初始血凝塊形成至血凝塊達到一定程度[最大振幅（maximum amplitude，MA）值為20 mm] 所需的時間，參考區間為1～3 min，代表血凝塊生成速率；（3）血細胞凝集塊形成速率（Angel角）表示血液從形成凝塊開始到TEG最大曲線弧度作切線，切線與水平線之間的夾角，參考區間為53°～72°，Angle角反映了纖維蛋白原的水平；（4）MA表示血凝塊的最大強度或硬度以及血凝塊形成的穩定性，參考區間為50～70 mm，主要代表了PLT功能；（5）凝血綜合指數（CI）參考區間為-3～+3。

1.4 AR判斷

阿司匹林誘導劑采用花生四烯酸（arachidonic acid，AA），使用3個通道（高嶺土、激活劑F和激活劑F+AA）進行檢測。阿司匹林抑制率=（AA誘導的最大血凝塊強度-纖維蛋白的最大血凝塊強度）/（凝血酶誘導的最大血凝塊強度-纖維蛋白的最大血凝塊強度）×100%。阿司匹林抑制率＜50%為AR，≥50%為阿司匹林敏感（aspirin sensitive，AS）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。各指標間的相關性采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Hcy正常組與Hcy升高組Hcy、TEG及阿司匹林抑制率的比較

與Hcy正常組比較，Hcy升高組Hcy、Angel角、MA值、CI值明顯升高（P＜0.05），阿司匹林抑制率明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 Hcy升高組與Hcy正常組Hcy水平、TEG及阿司匹林抑制率的比較 （±s）

表1 Hcy升高組與Hcy正常組Hcy水平、TEG及阿司匹林抑制率的比較 （±s）

注：與Hcy正常組比較 ，*P＜0.05

分組 例數 Hcy（μmol/L） R值 K值 Angel角 MA值 CI值 阿司匹林抑制率（%）Hcy升高組 60 21.35±5.51* 6.77±1.39 1.48±0.48 68.63±5.73*64.46±4.67* 0.33±1.60* 57.18±34.86*Hcy正常組 60 11.18±2.17 6.96±1.20 1.66±0.63 65.51±6.21 61.58±4.67 -0.44±1.45 87.80±15.81

2.2 Hcy與TEG、阿司匹林抑制率的相關性

Hcy與MA、CI呈明顯正相關（r值分別為0.303、0.258，P＜0.01），與阿司匹林抑制率呈明顯負相關（r=-0.602，P＜0.05），與R值、K值和Angel角無相關性（r值分別為-0.131、-0.102、0.173，P＞0.05）。

2.3 Hcy與AR之間的關系

Hcy升高組AR發生率明顯高于Hcy正常組（P＜0.01），AS的發生率明顯低于Hcy正常組（P＜0.01）。見表2。

表2 Hcy與AR之間的關系 [例（%）]

3 討論

Hcy是引起腦血管疾病的獨立危險因素。Hcy可損傷內皮細胞，導致動脈粥樣硬化的發生概率大大增加，加速了腦動脈硬化的進程，最終引起腦梗死發生。Hcy引起腦血管病的機制：Hcy對血管內皮細胞起毒性作用，直接損傷血管內皮細胞，進而引發細胞凋亡，使血管內產生硬化斑塊[5]； Hcy能刺激血管平滑肌細胞的增殖作用，參與血管壁的重構過程； Hcy能影響脂質代謝，引發甘油三酯及膽固醇合成與代謝異常。 Hcy對凝血機制影響：（1）Hcy可以通過改變AA代謝，從而使血栓素合成增加，促進血栓形成；（2）Hcy可以引起PLT活化，加速PLT黏附和聚集，降低抗凝血因子的活性，使機體處于高凝狀態，導致血栓形成[6]；（3）Hcy可以選擇性抑制血栓調節素表達，干擾內皮細胞相關蛋白C的調節，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，增加因子Ⅴ的活性，增加因子Ⅹa對凝血酶的激活[7-8]。

阿司匹林是心腦血管疾病一、二級預防的主要藥物。最新研究結果表明，在缺血性卒中（腦梗死、短暫性腦缺血發作）患者中阿司匹林高PLT反應發生率為3%～62%[9]。AR患者發生致死和非致死心、腦血管事件風險比阿司匹林敏感者高4倍[10]。腦梗死患者AR與女性、較高的肌酸激酶同工酶水平、高血壓、糖尿病、高脂血癥、炎癥性疾病等因素有關[11-13]，但其與Hcy之間的關系鮮有報道。本研究結果顯示，腦梗死患者中AR發生率為23.3%，與文獻報道[14]相符。與Hcy正常組比較，Hcy升高組Hcy、Angel角、MA值、CI值明顯升高（P＜0.05），阿司匹林抑制率明顯降低（P＜0.05）。Hcy與MA、CI呈明顯正相關（r值分別為0.303、0.258，P＜0.01），與阿司匹林抑制率呈明顯負相關（r=-0.602，P＜0.05），與臧穎卓等[14]報道的結果一致。另外，Hcy與R值、K值、Angel角無相關性（P＞0.05），可能與本研究病例數較少有關。Hcy升高組AR發生率明顯高于Hcy正常組（P＜0.01），AS發生率明顯低于Hcy正常組（P＜0.01），說明Hcy升高患者易發生AR，進一步證明了高Hcy水平是發生AR的危險因素[15-16]。因此，有必要對腦梗死患者進行Hcy和TEG聯合檢測。在治療中，臨床醫生應充分考慮AR的發生因素，對AR患者進行個體化治療，可以考慮改用其他抗PLT藥物或聯合用藥，以達到良好的治療效果，防止心腦血管不良事件的發生。