2011—2017年中國中藥新藥注冊申請分析△

王汝琳

(安徽中醫藥大學 醫藥經濟管理學院，安徽 合肥 230012)

中藥是中醫藥的重要組成部分，也是中醫藥得以發揮其作用的物質基礎，因而中藥的發展與創新對中醫藥的發展起著舉足輕重的作用。中藥注冊，作為傳統中醫藥典籍中的經方名方走向現代藥品市場關鍵節點，是中藥發展最為關鍵的指標體現[1]。近年來，關于我國中藥新藥申請具體數量的分析文獻相對較少，有學者分別對2008—2013年[2]和2010—2015年[3]我國中藥新藥注冊申報審批情況，以及2010—2015年原國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準臨床試驗的中藥品種概況[4]進行過分析。另外，還有學者從2011—2015年CFDA批準中藥品種的情況分析了我國中藥產品的開發趨勢[5]。但在2015年，隨著《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》以及一系列關于藥品審評審批制度改革的政策文件的發布，有關部門收緊化學藥品的注冊審評，并在政策上影響了中藥品種的注冊申請。另一個方面，2016年底《中華人民共和國中醫藥法》的通過以及2017年新版《藥品注冊管理辦法》修訂稿的發布，都對中藥新藥研發及申報產生了深遠影響。

由于在目前已發表文獻中暫未見對2015年以后的中藥注冊申請品種的梳理，本文在整理國家有關部門公開數據庫中的信息后，對2011—2017年國內中藥新藥注冊申請的具體情況進行了分析，著重觀察2015年后一系列深化藥品審評審批制度的文件的出臺對中藥注冊申請的影響，并嘗試剖析其中可能存在的潛在規律及成因。

1 材料與方法

1.1 中藥新藥的界定

2007版《藥品注冊管理辦法》附件1“中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求”中規定：中藥及天然藥物注冊分為9類，其中注冊分類1～6的品種為新藥，注冊分類中第7類和第8類屬于按新藥申請程序申報，第9類為仿制藥[6]。

1.2 數據來源

本文數據主要來源于CFDA(www.sda.gov.cn)，包括2011—2017年CFDA藥品審評中心(CDE)(www.cde.org.cn)“信息支持系統”中的相關數據庫以及CDE網站發布的年度藥品注冊審批報告，從中查詢和整理了2011—2017年CFDA和CDE受理和批準的中藥新藥品種數據。

1.3 研究方法

將從CFDA、CDE官網檢索出來的數據進行分類、整理，并分別對注冊申請數量、類別、劑型分布等情況進行梳理、統計、分析，找出其中可能潛在的規律及其成因。

1.4 統計數據說明

在從CDE的數據庫中查詢到的注冊數據中，對于“6類”中藥新藥，有些是直接以“6類”申請，有些是按照“6.1”“6.2”“6.3”等小類的方式申請。本文把“6類”和“6.1”“6.2”“6.3”統一按照6類中藥新藥進行統計。

2 2011—2017年我國中藥新藥申請情況

2.1 各類新藥申請數量

由表1可知，2011—2017年CDE共接收新的中藥品種注冊申請3398件，其中中藥新藥(包括按新藥申請)注冊申請628件，占總申請數量的18.48%。

由表2可知，2011—2017年中藥新藥注冊申請的品種數共628件，其中1～6類的中藥新藥申請數共533件，占總申請數的82.64%。在1～6類的中藥新藥申請品種中，6類申請數量最多，達434件，占全部申請品種數量的69.11%；其他類別按申請數量由大到小依次排序：5類，72件，占11.16%；1類，21件，占3.26%；4類，3件，占0.47%；2類，2件，占0.31%；3類，1件，占0.16%。

2.2 申請品種劑型

由表3可知，2011—2017年我國中藥新藥品種申請的劑型中，顆粒劑是申請品種最多的劑型，共172件，占所有劑型總量的29.30%；其次是膠囊劑，共164件，占總量的27.94%；再次是片劑，共110件，占總量的18.74%。顆粒劑、膠囊劑和片劑3個劑型占到總申請數量的75.98%。其他劑型按照數量由大到小依次排序為：外用膏劑(占比3.24%)、丸劑(占比2.73%)、口服液(占比2.56%)、注射劑(1.87%)、栓劑(1.36%)、內服膏劑(1.19%)、貼劑(1.19%)。其他劑型如凝膠、糖漿、噴霧劑、合劑、滴眼劑、散劑等申請數量較少，占比低于1%。

表1 2011—2017年我國中藥品種注冊申請的分類和數量 件

表2 2011—2017年中藥新藥(包括按新藥申請)注冊申請數量 件

表3 2011—2017年中藥新藥注冊申請品種劑型分布情況 件

3 分析與結果

3.1 關于中藥注冊申請數量

從2011—2017年的中藥注冊申請數量來看，除補充申請和復審外，中藥注冊申請的類型以中藥新藥為主，占到總量的八成以上，這是中藥與化學藥在注冊申請種類上的一個非常大的區別。這主要是由于在2008年頒布實施的《中藥注冊管理補充規定》中提高了對中藥改劑型和中藥仿制藥的研發標準，根據中藥的特點，進一步明確了對改劑型品種的注冊申請要求，強調必須通過臨床試驗來證明新劑型的科學、合理。同時，對于中藥仿制藥，也要求通過臨床試驗來證明與被仿制品種質量的一致性，大大提高了中藥仿制的成本[7]。而對化學藥的一致性評價工作，直到2016年CFDA轉發國務院辦公廳發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，才真正開始分期分批進行。此外，無論是現行2007版《藥品注冊管理辦法》還是2017年發布的《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》，都對中藥新藥的定義和范圍進行了嚴格的界定。一般而言，中藥改劑型和中藥仿制藥均不屬于按新藥申請的范疇，這兩者的高注冊標準間接導致在中藥注冊申請的類型中新藥占很大比例。

由圖1可以明顯觀察到，無論是中藥注冊申請總量還是中藥新藥申請數量在2015年均出現了明顯回落，在隨后的2016年中藥注冊受理數量進一步下降，直到2017年才出現回升。這主要是由于當年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》以及一系列關于藥品審評審批制度改革的政策文件的發布，收緊了注冊受理和審批的標準，加強了監管和處罰的力度。2015年7月中下旬，CFDA密集發布公告，要求注冊申請單位開展藥物臨床試驗數據的自查核查工作，同時也要求CDE進一步規范藥品注冊受理工作并加快解決藥品注冊積壓問題。此后，藥品監督管理部門不斷加大對藥品臨床試驗的監管力度，對申請人或者研究機構在注冊申請時的弄虛作假行為嚴肅查處。同時，CDE在新藥注冊審評過程中的重點放在了對臨床研究數據和申請材料的審評。這樣使得中藥臨床研究的技術要求大幅度提高，也基本杜絕了臨床研究數據造假和虛報。上述監管政策的出臺使得新藥注冊審批的難度大幅提升。此外，近年來不論是學術界還是監督主管部門都在強調新藥注冊審批應以臨床價值作為主要評價指標，這使得新藥研發機構都在重新審視新藥立項的標準。上述兩個方面的因素造成了2015年后中藥新藥申請注冊數量的明顯下降。

圖1 2011—2017年中藥注冊申請數量統計圖

3.2 關于中藥新藥注冊申請分類情況

由表2可以看出，在2011—2017年CDE受理的中藥新藥注冊申請中，中藥復方新藥(第6類)數量最多，占比最高；其次是以有效部位申請的新藥(第5類)。而注冊分類中的第2類、第3類和第4類，即新藥材及制劑、新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位及制劑申請數量很少，在最近7年中總共只有6個。這個情況與目前我國中藥新藥研發的實際情況相符，這些注冊類別的中藥新藥開發難度較大，風險較高。

3.3 關于注冊申請品種劑型的選擇

由表3可以看出，企業申請的品種劑型按申請數量由多到少依次排序為顆粒劑、膠囊劑、片劑、外用膏劑、丸劑、口服液、注射劑、栓劑、內服膏劑、貼劑。這些品種劑型申請數量的多少與其研發過程的難易有直接關系。另一方面，從國務院藥品監督管理部門公布的上市品種數據情況來看，膠囊劑、片劑、糖漿劑等比較容易取得臨床試驗批件和生產批件，而注射劑等劑型則非常難以取得臨床和生產批件。近年來申請數量最多的顆粒劑在審批環節的通過率并不高，這可能與學術界針對顆粒劑生產工藝的科學性和質量可控性的爭論有一定關聯。中藥6類新藥由于是復方制劑，每日服用量較大，這需要載藥量比較大的劑型來滿足較高的日服量。從載藥量角度來看，顆粒劑載藥量最大，其次是膠囊劑，再次是片劑，這可能是上述結果的原因之一。注射劑申請數量減少，則是由于近年來關于中藥注射劑嚴重不良反應報告逐漸增多。國務院藥品監督管理部門于2007年頒布了《中藥、天然藥物注射劑的基本技術要求》和《中藥注射劑安全性再評價工作方案》，2009年下發《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，2011年公布《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》，這一系列文件的頒布在很大程度上提高了中藥注射劑的安全性要求，而且CDE對審評過程掌握得也很嚴，因此近年來少見中藥注射劑的注冊申請。

4 討論

目前，我國中藥新藥注冊分類采用的主要法律依據仍是2007版《藥品注冊管理辦法》中對于“中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求”及其他相關法律文件。自該辦法實施以來，業界一直存在爭論，認為該辦法對于中藥注冊材料申報要求套用的是化學藥品注冊的管理辦法，無論是中藥還是化學藥品采用的均是基于藥物的純度和含量為標準的注冊分類，并沒有體現中藥的特色，限制了中藥的發展，加重了中藥和化學藥發展的不平衡。無論是1類、5類還是6類的藥物，只要其在治療相同疾病上具有相同的臨床價值，那么其新藥價值就應是相同的。

2017年10月23日，CFDA正式發布了《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》，并對修訂稿開始征求意見。在本次的征求意見稿中，臨床需求成為藥品注冊的主要導向。同時，中藥、天然藥物注冊分類也做出了較大調整，由原來的9類調整為5類：1類為創新藥；2類為改良型新藥；3類為古代經典名方；4類為同方類似藥；5類為進口藥[8]。

其中“古代經典名方”在征求意見稿中單獨作為一個注冊分類出現，成為國家藥物研發體系的新成員，體現了我國對于經方、名方開發的鼓勵和扶持。2016年出臺的《中華人民共和國中醫藥法》，在第三十條中也明確規定“生產符合國家規定條件的來源于古代經典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料”。這些條款從法律層面為中藥新藥，尤其是來自經方、名方的中藥復方制劑，提供了由院內制劑轉向上市流通的有效捷徑，保證了傳統中藥在堅持傳統中醫理論的基礎上實現現代化。

5 結語

中藥作為中醫藥得以發揮作用的重要物質基礎，其發展與創新對中醫藥的發展至關重要。本文分析了2011—2017年我國中藥新藥注冊申請情況，反映了之前一段時期我國中藥新藥研發和評價的一些實際情況，為《中華人民共和國中醫藥法》和新的《藥品注冊管理辦法》實施后的中藥新藥研發和評價工作提供一定的數據參考。