三例典型無功能胰腺神經內分泌瘤診療分析

牛連杰 ，張雅敏

胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendo?crine tumors，PNETs）是一種較少見的腫瘤，常見于中老年人，發病率為1/10萬，約占原發性胰腺腫瘤的3%，且易發生早期遠處轉移［1］。無功能胰腺神經內分泌瘤（NF-PNETs）可發生在任何年齡段，30～60歲是其發病年齡高峰。發病部位多位于胰頭部（約50%），也可見于胰體、胰尾部。世界衛生組織（WHO）2010年分級系統根據核分裂象和細胞增殖指數Ki-67將PNETs分為G1、G2、G3級。本文3例均經病理及免疫組化確診且分別為G1、G2、G3級，報告如下。

1 病例報告

例1 男，75歲。主因右上腹間斷疼痛1個月余，于2012年7月10日入住天津市第一中心醫院肝膽外科。患者于1個月前無明顯誘因出現右上腹疼痛，與體位無關，無腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐，無便血、黑便，近1年體質量減輕7 kg。患者既往體健。查體：鞏膜黃染，右上腹可觸及韌性包塊，不可移動，腹部微膨隆，左肋下可觸及肝緣，質硬。實驗室檢查：糖蛋白抗原199（CA199）272.3 kU/L，甲胎蛋白（AFP）719 kU/L，堿性磷酸酶（ALP）898.2 U/L。CT提示胰頭區膽總管下端探及低回聲團，大小約11.2 cm×10.3 cm×9.0 cm，邊界模糊，形態不規則，肝上見多發低回聲團，邊界規則，最大為5.0 cm×4.2 cm×3.8 cm，初步診斷：胰腺惡性腫瘤，胰腺惡性腫瘤肝轉移？患者于2012年7月19日行剖腹探查術，開腹發現腫瘤已無法全部切除，遂行減瘤手術。患者送檢物切面呈實性，灰白色，質韌。免疫組化：Ki-67陽性細胞增殖指數約為47%（圖1A1）、突觸素（Syn）、嗜鉻顆粒蛋白A（CgA）、CD56、CK、神經元特異化烯醇化酶（NSE）陽性、細胞角蛋白7（CK7）大灶性陽性。病理診斷（圖2A1）：（胰腺）神經內分泌瘤（NET G3），核分裂象密集處約35個/10 HPF（每10個高倍鏡視野內35個），侵犯神經，間質脈管內可見瘤栓。術后患者一般情況較差，予營養支持等對癥治療。患者自入院起84 d后在院內死于肝腎功能衰竭。

例2 女，55歲。主因上腹疼痛伴消瘦半年，于2011年7月6日收入天津市第一中心醫院肝膽外科。患者于半年前無明顯誘因出現上腹部疼痛，與體位無關，伴納差，無腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐，無反酸、燒心，無便血、黑便，近半年體質量減輕10 kg。患者既往高血壓病史3年，最高達170/95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），目前口服氨氯地平降壓，血壓控制可。查體：上腹部壓痛。實驗室檢查：CA199 28.59 kU/L、ALP 598.5 U/L。CT：胰頭區膽總管下端探及低回聲團，大小約為4.1 cm×4.1 cm×3.6 cm，邊界清，形態不規則，彩色多普勒超聲（CDFI）：內探及星點血流信號。初步診斷：胰頭惡性腫物；高血壓。患者于2011年7月26日行胰十二指腸切除術，術中完整切除膽總管、胃的3/5、胰頭（居腫瘤邊緣2 cm）及屈氏韌帶下端約10 cm小腸，加淋巴結清掃。送檢組織1個，胰頭部見一腫物，大小約4 cm×3.5 cm×3.3 cm，切面灰白色，實性，質中。免疫組化：Ki-67陽性細胞增殖指數約為18%（圖1A2）、Syn、CgA、NSE陽性、CK7小灶性陽性。病理診斷（圖2A2）：（胰腺）壺腹周圍神經內分泌瘤（NET G2），核分裂象密集處約6個/10 HPF，侵犯神經，間質脈管內可見瘤栓；胃斷端、小腸斷端、膽總管斷端及胰腺斷端均陰性。患者自手術后10 d出院，隨訪至今已80個月，復查未見復發。

例3 女，61歲。主因發現胰尾部占位性病變1周，于2017年1月21日入院。患者于1周前體檢時發現胰尾部占位性病變，無腹痛、腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐，無反酸、燒心，無便血、黑便，體質量無明顯減輕。為明確占位性質就診。患者既往高血壓5年，最高達180/95 mmHg，平素口服硝苯地平緩釋片控制血壓，血壓控制可。查體：腹部平坦，無壓痛及反跳痛。實驗室檢查：CA199 18.59 kU/L、ALP 82.4 U/L。CT：胰尾囊性結節，考慮良性囊腺瘤？周圍淋巴結未見異常。初步診斷：胰腺囊腺瘤；高血壓。患者于2017年1月29日行腹腔鏡下胰尾部切除術，切除范圍距腫物邊緣2 cm。送檢組織1個，胰尾部見一腫物，大小2.8 cm×2.0 cm×2.0 cm，灰粉囊腫，內外壁光滑，厚0.2～0.6 cm。免疫組化：Ki-67陽性細胞增殖指數小于2%（圖1A3），Syn、CgA、CK19、NSE陽性。病理診斷（圖2A3）：（胰腺囊腫）胰腺神經內分泌瘤（NET G1）；未見明顯壞死及核分裂象。例3手術后6 d出院，隨訪至今復查未見復發。

2 討論

NF-PNETs早期缺乏典型的臨床表現，上腹部隱痛多見，也可為鈍痛或脹痛，疼痛可向腰背部放射，其他比較常見的癥狀有納差、消瘦、黃疸等。50%～75%的NF-PNETs會發生轉移而出現轉移灶的癥狀，患者的生存質量與是否發生轉移及轉移的程度密切相關，常見轉移部位依次為胰腺周圍淋巴結、肝臟，脾臟、骨骼、肺臟、乳腺［2］。因臨床表現不具有特異性，NF-PNETs易被誤診為胰腺炎、早期胰腺癌、胰腺良性腫瘤等疾病，而晚期患者往往伴有腹痛、腹瀉和晚期遠處轉移，易確診，但患者預后不良［3］。我院收治的3例患者術前影像和相關實驗室檢查均未給出PNETs的明確診斷。

Fig.1 Non-functional pancreatic neuroendocrine tumors under microscope(IHC，×100)圖1 無功能性胰腺神經內分泌瘤免疫組化鏡下表現（IHC，×100）

Fig.2 Non-functional pancreatic neuroendocrine tumors under microscope(HE，×100)圖2 無功能性胰腺神經內分泌瘤病理鏡下表現（HE，×100）

目前常規的影像學檢查的敏感度，特異度及檢出率與以前相比有明顯提高。超聲引導下細針穿刺（EUS-FNA）可為術前提供病理診斷，近年來已經成為診斷PNETs的重要方法［4］。考慮到胰腺癌種植轉移，目前該檢查尚未在我院做臨床推廣，故文中3例患者均未做該檢查。除此之外還可以進行的檢查：經皮經肝穿刺脾靜脈分段取血、動脈造影［5］。但所有的影像學檢查方法只能幫助腫瘤定位，無法提供腫瘤預后信息。文中3例患者的影像學檢查均未給出明確疾病診斷。目前臨床上，病理及免疫組化檢查是診斷神經內分泌腫瘤的金標準。現在應用最廣泛也最特異的免疫組化神經內分泌標志物有Syn、CgA。Syn敏感性高，CgA特異性強，兩者搭配，可準確診斷幾乎所有的PNETs［6］。WHO 2010年分級系統中，PNETs根據病理核分裂象和細胞增殖指數Ki-67可分為G1、G2、G3級，且分級越高，惡性度越高，預后越差［7］。無功能神經內分泌瘤早期患者（G1、G2期）較晚期患者（G3期）有較高的生存率和生活質量［8］。Strosberg等［9］報道的146例PNETs患者中生存時間超過103個月者占75%，國內要文青等［10］報道的PNETs患者5年無進展生存率為91.4%；發生轉移的PNETs患者5年無進展生存率為60%。本文中例1分級為G3級，患者病情發現較晚且多發臟器轉移，行減瘤手術后患者預后不佳，最終死于多臟器功能衰竭。例2分級為G2級，發現較早，手術治療至今80個月患者健康狀況良好，復查未見復發。例3因體檢發現該病，腫瘤體積小、無侵潤及轉移，手術后預后良好，隨訪至今未復發。

手術是NF-PNETs的主要治療手段，也是目前唯一可能治愈NF-PNETs的方法。小于2 cm的NFPNETs可考慮行腫瘤摘除術或局部切除術。大于2 cm或有惡性傾向的PNETs，無論是否有功能，均建議手術切除，必要時可切除相鄰器官和清掃區域淋巴結［11］。偶然發現的≤2 cm的NF-PNETs，是否手術切除尚有爭議，應根據腫瘤的位置、手術創傷的程度、患者年齡、身體狀況和患者從手術中的獲益，衡量利弊做出選擇［5］。目前認為進展期或有遠期轉移的NF-PNETs的減瘤手術或姑息原發灶切除不能延長患者的生存時間，但對于僅存在不可切除的肝轉移灶，原發灶切除可能有利于對肝轉移灶的處理。綜合以上研究，NF-PNETs患者符合手術指征的應積極手術治療，對于腫瘤不能完全切除的患者，也應積極綜合治療。