脂蛋白相關磷脂酶A2與冠狀動脈支架術后再狹窄的關系

朱慎慎，吳照科，胡艷敏

目前，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）作為冠狀動脈血運重建的最重要的策略已普遍應用于臨床。然而，支架植入可能損傷靶血管，導致支架內再狹窄（ISR）［1］。在ISR的形成過程中，持續的炎癥反應是血管內膜形成和再狹窄的關鍵［2］。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一個新近發現的對血管炎癥具有高敏感度和特異度的生物標志物［3］。Lp-PLA2作為炎癥因子參與了動脈粥樣硬化的過程［4］。因此，血漿Lp-PLA2水平可能是ISR發生的預測因子。目前國內外關于血漿Lp-PLA2水平與ISR的研究較少且結果不一。本研究旨在探討Lp-PLA2與PCI術后ISR發生的關系及其對ISR發生的預測價值，為臨床更早期地識別ISR提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2016年6月在鄭州大學第二附屬醫院住院的冠心病患者208例，男131例，女77例，平均年齡（61.34±8.47）歲。所有患者均在我院行冠狀動脈造影檢查確診為冠心病并行支架植入術，冠心病的診斷依據2007年美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHC）指南標準。患者術后均給予雙聯抗血小板聚集、他汀類及其他冠心病二級預防藥物；均于術后6～18個月內復查冠狀動脈造影。根據復查冠狀動脈造影結果，將患者分為ISR組29例，支架內無再狹窄（NISR）組179例。ISR診斷標準：PCI術后復查冠狀動脈造影證實原支架內或支架近、遠端各5 mm內節段管腔直徑狹窄程度≥50%［5］。2組年齡、性別、體質量指數（BMI）等差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

Tab.1 Comparison of age,gender,body mass index and smoking history between the two groups表1 2組間年齡、性別、BMI及吸煙史的比較

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）術前冠狀動脈造影顯示左主干管腔狹窄程度＞50%，分支血管管腔狹窄程度＞75%。（3）成功置入1個或多個雷帕霉素藥物洗脫支架。（3）術后6～18個月內復查冠狀動脈造影。（4）根據指南標準圍手術期綜合管理。排除標準：（1）既往有PCI史或冠狀動脈搭橋術（CABG）史。（2）伴嚴重左心功能不全，左室射血分數（LVEF）＜0.35。（3）伴嚴重肝腎功能損傷（丙氨酸轉氨酶＞2倍正常參考值上限、肌酐＞2倍正常參考值上限）。（4）伴其他類型心臟病（如肥厚性心肌病、擴張性心肌病、嚴重瓣膜性心臟病等）。（5）伴自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病、急慢性感染性疾病。（6）伴甲狀腺功能亢進或減退癥。

1.3 方法

1.3.1 一般資料比較 記錄所有患者的一般資料、吸煙史和基礎疾病（高血壓病、2型糖尿病）史，并記錄術后服藥情況（患者至少服用1年的氯吡格雷，如考慮對氯吡格雷不敏感的，檢測基因多態性及血小板抑制率，根據結果個體化用藥，本次研究中所有患者均應用的氯吡格雷和阿司匹林腸溶片進行雙聯抗血小板聚集，同時大部分服用他汀類藥物、β受體阻斷劑及ACEI/ARB類藥物等）、冠狀動脈造影及支架置入情況（血管病變支數、支架數量、長度、直徑）。

1.3.2 實驗室檢查 所有患者均于首次入院后次日清晨空腹12 h采取肘正中靜脈血5 mL，使用北京萬泰德瑞診斷技術有限公司的Au5821全自動生化分析儀檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖、總膽紅素（T-BIL）；采用離子交換高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbAlc），試劑盒購自上海華臣生物試劑有限公司；采用氯化酶法測定N端前腦鈉肽（NT-proBNP，試劑盒購自羅氏診斷產品有限公司）；由專業超聲醫師應用日立HV-Preirus超聲診斷儀測定LVEF。

所有患者分別在首次PCI術前、首次PCI術后6～18個月復查冠狀動脈造影，檢查前空腹12 h以上，另抽取靜脈血3 mL（采集血樣前至少低脂飲食及戒酒1 d），采用雙抗體夾心免疫層析法檢測血漿Lp-PLA2水平（儀器為北京熱景上轉發光分析儀），計算ΔLp-PLA2＝復診時Lp-PLA2水平-首次PCI術前Lp-PLA2水平。

1.4 統計學方法 采用SAS 9.4統計軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間均數比較采用t檢驗，偏態分布的定量資料采用中位數及四分位數M（P25，P75）表示，2組間比較用Wilcoxon秩和檢驗；定性資料描述以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；對單因素分析有意義的變量進行多元Logistic逐步回歸分析發生ISR的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組間一般臨床指標比較 ISR組較NISR組2型糖尿病史比例升高，LDL-C及HbA1c水平增高，而T-BIL降低（P＜0.05），其他指標差異無統計學意義，見表2。

2.2 2組患者冠狀動脈情況及支架植入情況的比較 2組間病變支數及支架植入個數差異無統計學意義（P＞0.05）；與NISR組相比，ISR組支架長度偏長，而支架直徑偏小（P＜0.05），見表3。

2.3 2組患者血漿Lp-PLA2水平的比較 組間比較：ISR組首次PCI術前Lp-PLA2水平、復診時Lp-PLA2水平及ΔLp-PLA2均高于NISR組（P＜0.01）。組內比較：ISR組復診時Lp-PLA2水平高于首次PCI術前，而NISR組復診時Lp-PLA2水平則低于首次PCI術前（P＜0.01），見表4。

2.4 多元Logistic回歸分析 以是否2型糖尿病（無=0，有=1）、LDL-C、HbA1c、T-BIL、支架長度、支架直徑和ΔLp-PLA2為自變量，因變量為是否發生ISR（否=1，是=2），進行Logistic回歸分析。結果顯示：T-BIL升高、較大支架直徑為ISR發生的保護性因素，ΔLp-PLA2增大為ISR發生的獨立危險因素，見表5。

2.5 ΔLp-PLA2對ISR的預測價值 繪制ΔLp-PLA2對ISR預測能力的受試者工作特征（ROC）曲線，其曲線下面積（AUC）為0.862（95%CI為0.785～0.941）；其最佳截斷點為20.68μg/L，此時敏感度為79%，特異度為83%，見圖1。

Fig.1 The ROC curve of ΔLp-PLA2 to ISR圖1 ΔLp-PLA2對ISR預測能力的ROC曲線

3 討論

PCI是目前冠心病的重要治療手段，ISR等術后并發癥也成為了目前研究的熱點及難題［6］。ISR的發生嚴重影響了PCI的療效，目前，盡管使用了藥物涂層支架、延長雙重抗血小板聚集藥物療程、強化他汀類藥物和其他治療方法來減少PCI術后ISR的發生，但其發生率仍然很高，達5%～15%［7］。冠狀動脈造影是目前診斷ISR的主要手段，但因其是有創檢查，難以廣泛開展；因此，找到可用于再狹窄預測的高準確度且檢測快速、簡單的生物標志物極為重要。Lp-PLA2作為一個新發現的生物標志物，由于其對血管炎癥高敏感性和特異性的特征，已經引起了許多關注［8-9］。

Tab.2 Comparison of the clinical data between the two groups表2 2組患者一般臨床指標比較

Tab.3 Comparison of coronary artery conditions and stent implantation between the two groups表3 2組患者冠脈情況及支架植入情況的比較

Tab.4 Comparison of plasma levels of Lp-PLA2 and ΔLp-PLA2 between the two groups表4 2組血漿Lp-PLA2水平及ΔLp-PLA2比較（μg/L）

Tab.5 Logistic regression analysis of the risk factors in ISR表5 ISR發生危險因素的Logistic回歸分析

研究表明，ISR的發生受多種因素影響，如年齡、吸煙史、高血壓、高血脂、糖尿病及術后服藥史［2］；病變血管的部位及內徑，病變血管的特點（彌漫性病變、長病變、慢性閉塞性病變、開口部病變、分叉病變、成角及嚴重鈣化病變）［10］；支架的數量、直徑、長度［5］，支架的種類、材料［11］；血清肌酐［12］、尿酸、血清膽紅素水平［13］等。本研究結果顯示，ISR組2型糖尿病比例、LDL-C、HbAlc、支架長度均高于NISR組，支架直徑、T-BIL水平低于NISR組，提示這些因素可能與PCI術后發生ISR相關，通過Logistic回歸分析發現較大的支架直徑和較高的T-BIL水平是ISR的保護性因素，與目前多數的研究結果一致，但本研究的局限性在于未將病變血管的部位、內徑及特點納入研究。

ISR的發病機制較為復雜，其中血管內皮細胞損傷、血管平滑肌細胞的過度增殖和遷移，以及持續的血管炎癥是ISR發生的主要機制［14］。Lp-PLA2是新近發現的一種具有強烈促炎作用的生物標志物。有研究表明，高水平的Lp-PLA2與心腦血管疾病獨立相關，Lp-PLA2可以促進動脈粥樣硬化［15］。然而，Lp-PLA2水平與ISR是否有關仍不清楚。目前有關兩者關系的研究較少且結果不一。Moldoveanu等［16］研究表明，Lp-PLA2的基線水平與ISR的發生無明顯相關，而Zheng等［17］研究結果則相反，陳芡茹等［18］發現復診時較高的LP-PLA2水平是ISR發生的獨立危險因素且可預測ISR的發生風險。本研究結果顯示ISR組首次PCI術前和復診時血漿Lp-PLA2水平以及ΔLp-PLA2均較NISR組升高，且ISR組PCI術后復診時血漿Lp-PLA2水平較術前升高，而在NISR組則降低，表明PCI術前和復診時血漿Lp-PLA2水平及PCI術后血漿Lp-PLA2持續升高均與ISR發生相關。Logistic回歸分析顯示，較高的ΔLp-PLA2是ISR發生的獨立危險因素，表明PCI術后血漿Lp-PLA2水平升高越高，ISR的發生風險越高。對ISR發生的預測價值分析表明ΔLp-PLA2可以預測PCI后ISR的敏感度和特異度均較高。分析原因考慮為：LpPLA2是一種主要由動脈粥樣硬化斑塊內的巨噬細胞和泡沫細胞產生的酶，分泌并釋放至循環血液中后主要與LDL-C相結合。LDL-C會在Lp-PLA2的作用下分解為溶血磷脂酰膽堿和氧化非酯化脂肪酸，這兩個底物能強有力地趨化炎癥細胞，促進血小板激活和聚集，削弱血管內皮功能，增強平滑肌細胞增殖和遷移，導致新內膜的形成和再狹窄的發生［19］。Lp-PLA2主要由斑塊中的細胞產生，并不像其他的炎癥因子可以由其他組織產生，因此Lp-PLA2是一種反映血管炎癥的特異性指標。Colley等［20］報道，血漿Lp-PLA2水平與斑塊內Lp-PLA2的水平是高度相關的。因此，結合本研究，筆者認為血漿Lp-PLA2水平可以準確地反映斑塊中Lp-PLA2水平，從而反映血管炎癥的嚴重程度，預測ISR的發生。因此，PCI術前、術后定期監測血漿Lp-PLA2對ISR判斷有很好的預測價值。

綜上所述，ΔLp-PLA2與PCI術后ISR的發生呈獨立正相關，其可以作為PCI術后ISR發生風險的經濟、簡便的預測因子。針對冠心病PCI術后的患者，于PCI術前、術后定期監測血漿Lp-PLA2水平，可以幫助臨床醫師及早發現和診斷ISR，進一步提高療效。但由于本研究為單中心小樣本，有一定的局限性，研究結果還有待多中心大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。