新生兒及母親臨床特征對先天性甲狀腺功能減退癥篩查的影響

明丹 ，鄭榮秀

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）是一種由于先天性原因造成的甲狀腺素缺乏的常見內分泌疾病，若出生后未及時治療，將導致患兒生長遲緩和智力發育落后。近年來，全球CH發病呈上升趨勢［1-2］，早期準確診斷并早期治療對于新生兒的正常發育至關重要［3-4］。但是，CH早期缺乏特異性的臨床癥狀或者癥狀輕微，極易延誤診斷或漏診，為此對新生兒進行群體篩查是早期發現CH的主要方法。2010年衛生部頒布《新生兒疾病篩查技術規范（2010版）》要求采集新生兒足跟血測定促甲狀腺激素（TSH），以早期篩查出TSH水平升高的新生兒，然后再采集靜脈血測定甲狀腺功能而確診CH。國內外指南或共識均已指出部分低出生體質量或早產兒可表現出延遲性TSH升高，從而導致常規足跟血TSH篩查出現假陰性而漏診CH［5-6］。本研究旨在通過分析新生兒初篩和確診CH時TSH水平的變化，為避免漏診提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2016年1月—2017年11月于天津醫科大學總醫院分娩的活產新生兒共9 936例，經家屬同意簽字后常規行足跟血TSH篩查，本研究納入足跟血TSH初篩陽性的新生兒206例，同期1∶1隨機抽取足跟血TSH初篩陰性的新生兒206例作為正常對照組，詳細記錄2組新生兒的性別、胎齡、體質量，以及母親妊娠期是否合并甲狀腺疾病、妊娠期糖尿病及貧血。根據新生兒胎齡及出生體質量分為早產（＜37周）、足月產（≥37周至＜42周）、過期產（≥42周）；低出生體質量兒（＜2 500 g）、正常體質量兒（2 500～3 999 g）、巨大兒（≥4 000 g）［7］。根據母親既往疾病史或血清TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）檢查結果分為甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥［8］。本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.2 標本采集 根據衛生部《新生兒疾病篩查技術規范（2010版）》，新生兒出生后充分哺乳，于出生后3～7 d內，常規無菌操作采取新生兒足跟血，滴于專用濾紙片上，血斑完全滲透濾紙，并在信息卡上標注單位名稱、產婦姓名、年齡、新生兒性別、出生日期及聯系電話。室溫下自然晾干，置入無菌塑料袋內，于2～8℃冰箱保存。血卡定期由專人負責收取并送至天津市婦女兒童保健中心檢測。

1.3 初篩檢測方法與標準 血片標本TSH檢測采用免疫熒光法，使用芬蘭Wallac公司DELFIA 1234型全自動分析儀和新生兒濾紙干血TSH試劑盒，實驗步驟嚴格按照試劑盒內說明操作。血片TSH≥9 mIU/L為初篩陽性，篩查中心立即通知我院，再采集新生兒足跟血進行復查，若復查后TSH仍高于該值，則視為CH可疑，予以召回進行確診。

1.4 確診方法和標準 采集新生兒空腹靜脈血，離心后收集血清，采用德國羅氏公司Cobas e601全自動化學發光免疫分析儀，檢測TSH、FT3和FT4。參照2014年歐洲兒科內分泌學會先天性甲狀腺功能減退癥指南診斷標準［6］：當TSH升高，FT3、FT4降低，確診為先天性甲狀腺功能減退癥；當TSH升高，FT3、FT4正常，診斷為高TSH血癥。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS 21.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TSH初篩陽性新生兒臨床資料分析 本研究足跟血TSH初篩陽性新生兒206例，初篩陽性率2.07%，TSH 9.00～19.10 mIU/L，平均（10.07±1.58）mIU/L。與TSH初篩正常的新生兒相比，TSH初篩陽性新生兒體質量更低，低體質量新生兒比例更高，而2組新生兒性別、胎齡，以及早產、足月產和過期產比例差異無統計學意義，見表1。

2.2 TSH初篩陽性的新生兒母親的臨床資料分析 206例TSH初篩陽性新生兒的母親合并癥前3位為貧血72例（34.95%）、妊娠期糖尿病56例（27.18%）和甲狀腺疾病22例（12.62%）。TSH初篩陽性新生兒的母親合并甲狀腺功能減退癥（甲減）比例（5.34%）明顯高于初篩正常新生兒組（1.46%），并且甲狀腺功能測定TSH水平更高，FT3和FT4水平更低。此外，2組母親合并貧血、妊娠期糖尿病、亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞甲減）及甲狀腺功能亢進癥（甲亢）的比例，以及血紅蛋白、空腹血糖比較差異無統計學意義，見表2。

2.3 TSH初篩陽性并且確診為CH的臨床資料分析 206例TSH初篩陽性新生兒中確診為CH 8例，檢出率1/1 242。CH新生兒靜脈血TSH 10.50～20.40 mIU/L，平均（13.53±4.11）mIU/L；FT3 1.98～2.53 pmol/L，平均（2.20±0.23）pmol/L；FT4 2.27～9.54 pmol/L，平均（6.20±2.53）pmol/L。確診為CH的8例新生兒體質量雖然在正常范圍內，但是仍低于復查為正常的新生兒；CH組母親合并甲狀腺功能減退癥的比例明顯高于復查為正常新生兒組，并且甲狀腺功能測定TSH水平更高，FT3和FT4水平更低。CH組與復查正常新生兒的性別、胎齡、母親合并亞甲減和甲亢的比例差異均無統計學意義，見表3。

3 討論

CH因臨床缺乏特異性癥狀，極易被延誤診斷或漏診，導致兒童智力及體格發育落后，為患兒家庭及社會帶來嚴重的負擔。在國外，CH發病已呈上升趨勢［1］，我國也調查了北京市1989年—2014年CH的發病率，發現CH總體發病率為1/2 724，而年度發病率由1989年的1/8 929上升至2014年的1/1 961，呈明顯上升趨勢［2］。本研究對天津市單家醫院的新生兒TSH篩查分析顯示，CH檢出率為1/1 242，明顯高于全國平均水平（1/2 033）［9］，但是和最近印度所報道的CH發病率（1/1 130）相當［10］。各地區CH發病率不一致的原因可能是地理環境、生活習慣及確診界值的選擇等多方面因素［11］；而本文為單中心研究，也可能由于生活環境、就診孕婦合并癥多而導致估算的CH檢出率偏高。隨著CH發病率顯著升高，全球都迫切需要提高足跟血TSH診斷的準確性，避免假陰性而漏診。

Tab.1 Comparison of clinical data between TSH screening positive and normal neonates表1 TSH初篩陽性和正常的新生兒臨床資料比較 （n=206）

Tab.2 Comparison of maternal clinical data between TSH screening positive and normal neonates表2 TSH初篩陽性和正常新生兒的母親臨床資料比較 （n=206）

Tab.3 Comparison of clinical data between confirmed CH group and normal group表3 TSH初篩陽性確診為CH的臨床資料比較

雖然對新生兒群體行足跟血TSH篩查取得了滿意的效果［3］，但是國外研究顯示：出生體質量＜1 500 g或胎齡＜32周的早產兒CH發病率為1/300，而對這類新生兒行TSH初篩陽性僅占到1/3［12-13］。陳錦國等［14］對226 390例新生兒進行足跟血片TSH篩查，發現低出生體質量兒、巨大兒的CH發病率較高，建議在新生兒篩查階段對低出生體質量者宜推遲采集測定足跟血TSH。張靖輝等［15］探討了早產兒和極低出生體質量兒可能出現延遲性TSH升高，認為其原因主要為下丘腦-垂體-甲狀腺軸的不成熟、早期碘的負平衡、過早接觸如多巴胺等藥物而抑制TSH水平，甚至可能與宮內接觸抗甲狀腺藥物相關。由此，2014年歐洲兒科內分泌學會CH指南明確要求出現下列情況時應在新生兒出生后2周進行第2次篩查：（1）早產兒。（2）低體質量和極低體質量兒。（3）危重新生兒。（4）出生24 h內采集血液標本。（5）多胞胎（尤其是同性別雙胞胎）［6］。

本研究對TSH初篩陽性的新生兒和初篩正常的新生兒進行分析，發現TSH初篩陽性的新生兒體質量低于正常新生兒，特別是低體質量新生兒比例明顯高于后者，但是新生兒的性別，胎齡以及早產、足月產和過期產比例差異無統計學意義；確診為CH的新生兒體質量雖然在正常體質量范圍內，但是亦低于復查為正常的新生兒。本研究與陳錦國等［14］所發現低出生體質量兒TSH初篩陽性率較低的結果相反，可能原因為2011年CH診療共識［5］發布之后，我院對于部分高風險新生兒（極低出生體質量或早產兒），會在TSH初篩2～4周后，再次復查足跟血TSH，發現了部分TSH延遲升高所導致的初篩假陰性新生兒。

除了低體質量及早產可引起TSH異常，劉穎等［16］對影響新生兒CH的影響因素進行Logistic多元回歸分析，發現新生兒父母親年齡≥35歲及母親有甲狀腺疾病家族史、焦慮情緒、不良嗜好、妊娠期合并甲狀腺疾病、用藥史和輻射接觸史是新生兒CH患病的主要危險因素。周進福等［17］也發現新生兒CH與母親孕齡、妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺疾病以及新生兒出生體質量、胎齡、胎數、胎兒窘迫、伴發其他出生缺陷等有一定關系，認為應加強圍孕期保健，減少高危因素，降低CH發病率。與此類研究結果相似，本研究也發現母親合并甲狀腺功能減退癥會明顯提高TSH初篩陽性率，也會明顯增加患CH的風險，但是母親合并貧血、妊娠期糖尿病、亞臨床甲狀腺功能減退癥及甲狀腺功能亢進癥時未發現增加患CH的風險。所以在臨床工作中，妊娠合并甲狀腺功能減退癥應引起重視，應加強計劃妊娠及妊娠早期婦女的甲狀腺疾病篩查，對于甲狀腺疾病的孕婦應盡早治療，使相關實驗室檢查結果盡早達標，以保證母體及胎兒的健康。然而，本研究亦存在不足，最終確診為CH僅8例，故可能導致研究未發現性別、胎齡及母親合并妊娠糖尿病和貧血對CH發病風險的影響，尚需納入多家醫院及更多新生兒進一步分析。

綜上所述，新生兒低體質量及母親合并甲狀腺功能減退癥影響CH的初篩和確診，在臨床篩查CH時應特別注意，可多次篩查及監測，以避免漏診。