紫杉醇和順鉑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療宮頸癌的臨床療效

李芷茹，曾守群，李 超，羅 莉，黃葉才

(1.成都市第五人民醫(yī)院腫瘤科；2.婦產(chǎn)科，四川 成都 610030；3.四川省腫瘤醫(yī)院放療科，四川 成都 610041)

局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical carcinoma)廣義包括ⅠB2～ⅣA期宮頸癌，狹義指局部腫瘤直徑≥4cm的早期巨塊型宮頸癌，是一組具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌。其具有高復(fù)發(fā)率及預(yù)后差的特點(diǎn)，主張綜合治療，盡管近年放療技術(shù)不斷改進(jìn)，但其患者生存率并無明顯提高[1-2]。如何提高局部晚期宮頸癌患者生存率仍是目前治療的難點(diǎn)。本研究對紫杉醇、順鉑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療年輕的局部晚期宮頸癌臨床療效進(jìn)行研究，旨在評價(jià)其近期療效及副反應(yīng)。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧成都市第五人民醫(yī)院、四川省腫瘤醫(yī)院2010至2015年收治的局部晚期初治的宮頸癌患者121例為研究對象，年齡為29～66歲。所以患者隨訪至2015年3月1日，平均隨訪時(shí)間24.9個月(12～48個月)，失訪0人，隨訪率100%。納入標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期(International Federation of Gynecology and Obstetrics stage；FIGO)為ⅠB2～ⅢB期；②年齡<66歲；③治療前病檢確診宮頸癌；④無其他腫瘤合并；⑤無放化療禁忌癥。將納入研究的例病隨機(jī)分為觀察組和對照組，兩組患者的年齡、隨訪時(shí)間、腫瘤分期和病理類型分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法

1.2.1放療情況

調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy；IMRT)外照射：參照2011年美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(the Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)對根治性宮頸癌靶區(qū)共識勾畫。應(yīng)用瓦里安Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)及優(yōu)化。盆腔外照射45Gy/25f(1.8Gy/f)，盆腔和(或)腹主動脈旁陽性淋巴結(jié)同步補(bǔ)量至55Gy；采用6MV-X射線，7野等中心共面射野，計(jì)劃靶區(qū)(planned target volume；PTV)內(nèi)無劑量冷點(diǎn)，直腸、膀胱內(nèi)無劑量熱點(diǎn)，使95%等劑量曲線覆蓋靶區(qū)，95%～98%PTV接受處方劑量。關(guān)鍵危及器官受照劑量：直腸V40<40%(即接受大于40Gy的受照體積小于40%)，膀胱V40<50%，小腸V30<40%，股骨頭V40<10%，脊髓Dmax(最大點(diǎn)劑量)<45Gy。

近距離治療：外照射結(jié)束后完成磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)圖像引導(dǎo)的三維近距離治療，按照GYN GEC-ESTRO推薦標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行腫瘤靶區(qū)及危及器官勾畫。給予HR-CTV 6～6.5Gy的單次處方劑量，共4～5次，每周2次，使得外照射及近距離治療HR-CTV D 90>80Gy，IR-CTV D 90>75Gy(equivalent dose in 2 Gy，EQD2)，危及器官的體積劑量限制采用2cm3體積受到的最小照射劑量(D2cc)，分別為直腸、乙狀結(jié)腸、小腸D2ccEQD2≤75Gy，膀胱D2ccEQD2≤80Gy。

1.2.2同步化療

兩組均采用順鉑周化療方案。40mg/m2順鉑靜脈滴注，每周1次，共5～6次。觀察組于同步放化療(concurrent chemoradiation，CCRT)結(jié)束后2周給予紫杉醇135mg/m2靜脈滴注，第1天使用；順鉑75mg/m2靜脈滴注，分為第1～3天使用；化療期間行水化利尿，每3周1次，連續(xù)2個周期。對照組僅給予順鉑同步放化療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效評價(jià)

觀察組在化療結(jié)束后4周，對照組在CCRT結(jié)束后12周，通過婦科檢查、盆腔MRI，采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體腫瘤評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1進(jìn)行評估。完全緩解(complete response，CR)：腫瘤完全消退，維持至少4周；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤體積縮小50%以上，維持至少4周；穩(wěn)定(stable disease，SD)：非PR/PD；進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤增大或出現(xiàn)新的病灶。有效為(CR+PR)。

1.3.2遠(yuǎn)期療效評價(jià)

以患者放療時(shí)間開始為隨訪起點(diǎn)，以最近一次隨訪為時(shí)間終點(diǎn)，計(jì)算并比較兩組的1年及2年生存率。

1.3.3毒副反應(yīng)評價(jià)

參照放射治療腫瘤學(xué)組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)及WHO不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級。觀察兩組患者胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較

觀察組中CR、PR、PD病例數(shù)分別為38例(63.33%)、21例(35.00%)和1例(1.67)；對照組中CR、PR、SD、PD病例數(shù)分別為35例(57.38%)、22例(36.06%)、3例(4.92%)和1例(1.64%)，觀察組的總有效率為98.33%，高于對照組的93.44%，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.48，P=0.37>0.05)。

2.2兩組遠(yuǎn)期療效比較

觀察組1年生存率高于對照組(96.67% vs. 91.80%)，經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.31，P=0.44>0.05)；觀察組2年生存率高于對照組(86.7% vs. 67.9%)，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.97，P=0.04<0.05)，見圖1。

圖1 121例局部晚期宮頸癌患者生存曲線

2.3兩組毒副反應(yīng)比較

兩組毒副反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，觀察組胃腸道反應(yīng)總發(fā)生率為48.33%(29/60)，Ⅲ度以上骨髓抑制總發(fā)生率為30.00%(18/60)；對照組胃腸道反應(yīng)總發(fā)生率為40.98%(25/61)，Ⅲ度以上骨髓抑制總發(fā)生率為24.59%(15/61)，見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)比較結(jié)果[n(%)]

(續(xù)上表)

3討論

3.1局部晚期宮頸癌治療現(xiàn)狀

目前，局部晚期宮頸癌在我國西部經(jīng)濟(jì)、文化、衛(wèi)生相對不發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率仍占有較大的比例。局部晚期宮頸癌患者的預(yù)后通常較差。單一放療并不能阻斷腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移[4]。CCRT已經(jīng)證明使其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%～50%，目前被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。依據(jù)婦科腫瘤組(Gynecologic Oncology Group，GOG)報(bào)告結(jié)果顯示，每周順鉑同步放療已成為局部晚期宮頸癌新的標(biāo)準(zhǔn)[5]。盡管存活率有所提高，但CCRT仍有些問題需要解決，例如化療方案、劑量和周期數(shù)等，CCRT后的鞏固化療，旨在消除潛在的未發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移。CCRT后的鞏固化療耐受性及有效性均較好，通過鞏固化療增強(qiáng)局部控制和根除遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移，從而提高患者的生存。有研究提到CCRT未減少主動脈旁淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，超過50%的腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者在CCRT后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者CCRT后接受輔助化療比單純CCRT的總生存及無病生存均有所提高；該研究還顯示，在ⅠB和ⅡB期大體積宮頸癌患者CCRT后，使用氟尿嘧啶和鉑類的輔助化療未顯示療效優(yōu)勢[5]。然而另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究顯示高危早期宮頸癌行根治性子宮切除術(shù)及同步放化療后，給予紫杉醇聯(lián)合順鉑的輔助化療較同步放化療顯示更好地生存結(jié)果[6]。

3.2同步放化療后鞏固化療的優(yōu)勢

對于局部晚期宮頸癌CCRT后進(jìn)行鞏固性化療，可改善患者預(yù)后，延長患者生存時(shí)間[7]。CCRT可在放療的同時(shí)，抑制放射損傷腫瘤細(xì)胞的修復(fù)，從而降低腫瘤細(xì)胞的再增生能力，改善乏氧細(xì)胞對放療的低敏感性，增加放療療效。在各類化療藥物中，順鉑等鉑類藥物可抑制DNA修復(fù)酶，直接作用于增生細(xì)胞的DNA，從而使腫瘤細(xì)胞停止復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞損傷后修復(fù)，而且有替代氧的作用，可誘導(dǎo)腫瘤組織乏氧細(xì)胞恢復(fù)有氧狀態(tài)，從而提高其放療敏感性[1]。紫杉醇是一種抗微管類藥物，屬細(xì)胞周期性特異性藥物，可阻礙腫瘤細(xì)胞分裂，抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)也有放療增敏的作用。在局部晚期宮頸癌CCRT后進(jìn)行紫杉醇聯(lián)合順鉑的鞏固性化療，可提高患者近期治療有效率及生存率，但該方案仍需進(jìn)一步觀察，特別是鞏固性化療的周期等。本研究在CCRT后進(jìn)行2個周期的紫杉醇聯(lián)合順鉑的鞏固性化療，結(jié)果表明可提高患者的2年生存率，其并不增加毒副反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，對局部晚期宮頸癌患者CCRT后進(jìn)行紫杉醇聯(lián)合順鉑的鞏固性化療是安全、有效的，其效果值得肯定，提高患者生存率的同時(shí)并不增加毒副反應(yīng)。