血清Eph-A5、AFP、hCG及CK水平在前置胎盤患者中的變化及其意義

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(陜西省核工業二一五醫院產科，陜西 咸陽 712000)

前置胎盤是臨床上較為常見的妊娠中晚期并發癥，流行病學研究顯示前置胎盤的發病率可達445/萬～666/萬左右[1]。前置胎盤的發生可以導致孕晚期反復的陰道流血，導致胎兒宮內缺氧、胎兒宮內窘迫等的發生，并增加早產、母體子宮切除率的上升等不良妊娠結局。臨床上主要通過超聲檢查評估前置胎盤的發生風險，雖然超聲的臨床應用價值得到了一致的肯定，但由于超聲檢查存在一定的主觀性、誤差、儀器設備分辨率的差別等因素的影響，前置胎盤的檢出率或者診斷準確性仍然并不完全滿意[2]。血清學指標的篩查在妊娠合并癥或者并發癥的診斷及臨床預后隨訪過程中具有一定的參考價值，促紅細胞生成素產生肝細胞受體(erythropoietin produced liver cell receptor，Eph)A5、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)及肌酸激酶(creatine kinase，CK)等，受到胎盤合體滋養細胞的活性及胎盤附著部位缺血性氧化應激的影響而出現顯著的波動[3]。為了進一步探討血清Eph-A5、AFP、hCG及CK在前置胎盤患者中的變化及其意義，本次研究選取確診的前置胎盤患者62例，探討其相關指標的表達變化及其在胎盤植入患者血清中的表達波動情況。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月至2017年1月在陜西省核工業二一五醫院產科確診的前置胎盤患者62例(病例組)，選取同期正常妊娠婦女60例(對照組)；納入標準：①前置胎盤的診斷標準、病情參考重要中華醫學會制定的標準；②前置胎盤是否發生植入的診斷依據剖宮產手術術中所見及術后病理學檢查；③檢測孕周32～36周；④年齡22～39歲。排除標準：①合并其病毒感染性疾病；②合并胎膜早破、羊水過少、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等；③胎兒畸形。本研究獲得醫學倫理委員會的批準及研究對象的知情同意。

1.2指標檢查方法

采集空腹靜脈血約5mL并分作兩份，一份自然抗凝后以3 000r/min離心10min，取上清液采用酶聯免疫吸附法測定血清中Eph-A5水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內，加入AFP、hCG及CK檢測試劑盒后，利用膠體金法檢測AFP、hCG及CK水平，試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3統計學方法

2結果

2.1病例組和對照組的一般資料比較

病例組：年齡22～39歲，平均28.20±3.21歲，其中邊緣型前置胎盤24例、部分前置胎盤19例、中央型前置胎盤19例；術后病理學結果：胎盤植入20例、非胎盤植入42例。對照組：年齡22～39歲，平均28.6±4.7歲。病例組和對照組的年齡、孕周、孕次、產次比較，差異均無統計學意義(t=0.45，P=0.62；t=1.21，P=0.27；t=1.45，P=0.11；t=0.86，P=0.42)，見表1。

表1 病例組和對照組的一般資料比較

2.2兩組妊娠婦女的血清Eph-A5、AFP、hCG及CK水平比較

病例組的血清AFP、hCG及CK水平顯著高于對照組(t值分別為7.38、13.19、5.47，均P<0.05)，病例組的血清Eph-A5水平顯著低于對照組(t=30.81，P<0.05)，見表2。

表2 兩組妊娠婦女的血清Eph-A5、AFP、hCG及CK水平比較

2.3 不同分型的前置胎盤患者的血清Eph-A5、AFP、hCG及CK水平比較

邊緣型前置胎盤、部分前置胎盤、中央型前置胎盤的血清AFP、hCG、CK、Eph-A5水平組間比較，差異均不具有統計學意義(F值分別為2.20、3.12、2.92、3.32，均P>0.05)，見表3。

表3 不同分型的前置胎盤患者的血清Eph-A5、AFP、hCG及CK水平比較

2.4 發生胎盤植入的前置胎盤患者的血清Eph-A5、AFP、hCG及CK水平比較

發生胎盤植入的前置胎盤患者的血清AFP、hCG、CK水平顯著高于未發生胎盤植入的前置胎盤患者(t值分別為6.45、9.67、3.45，均P<0.05)；發生胎盤植入的前置胎盤患者的血清Eph-A5水平顯著低于未發生胎盤植入的前置胎盤患者(t=9.40，P<0.05)，見表4。

表4 發生胎盤植入的前置胎盤患者的血清Eph-A5、AFP、hCG及CK水平比較

3討論

3.1超聲篩查在前置胎盤中具有一定的局限性

在具有多次人工流產病史或者宮腔操作病史的人群中，前置胎盤的發生率可進一步上升。持續性的胎盤前置導致的妊娠中晚期的感染、失血性貧血或者胎兒宮內生長受限及缺氧等風險，嚴重影響孕產婦的臨床分娩結局。超聲檢查對于前置胎盤的診斷價值較為肯定，但其對于前置胎盤是否合并胎盤植入的診斷價值較低[4]，一項匯集了113例樣本量的部分性前置胎盤或者完整性前置胎盤是否合并胎盤植入的回顧性分析研究顯示，超聲檢查評估胎盤植入的靈敏度較低，不足25%，其診斷一致性率較低，不足44%[5]。

3.2 AFP、hCG在妊娠期母體中表達變化的機制

AFP、hCG是有胎盤滋養細胞特別是絨毛膜滋養細胞分泌的糖鏈蛋白，其表達濃度的改變能夠提示患者絨毛膜滋養細胞的活性。在前置胎盤孕產婦中，由于胎盤附著于宮頸內口，反復的陰道流血導致局部胎盤組織發生不良，胎盤絨毛膜滋養細胞的活性較低，AFP、hCG等糖蛋白的分泌功能較弱，釋放入血的相關指標明顯下降[6]。CK主要由胎盤間質細胞成分分泌，并能夠增加胎盤成熟度的增加，而妊娠中晚期反復出血的孕產婦中，局部血流灌注不足導致的細胞間質細胞的萎縮及功能的退化等，均影響到了CK的分泌。Eph-A5能夠通過激活下游絡氨酸激酶的活性，導致孕產婦體內氧化應激反應的加劇，并可以促進局部胎盤組織細胞的炎癥反應。胎盤附著于宮頸內口處，其妊娠中晚期子宮下段的延伸或者由于積血等因素的影響，感染或者陰道內菌群的上行性感染等，均可以促進炎癥反應的加劇，促進Eph-A5的釋放增多。

3.3 Eph-A5、AFP、hCG及CK在前置胎盤患者的異常表達及其與患者病情的關系

本次研究發現，在前置胎盤孕產婦血清中存在明顯的AFP、hCG及CK等指標的異常表達，其中AFP、hCG及CK的表達明顯下降，而Eph-A5的表達明顯上升，AFP、hCG及CK的表達上升主要考慮與下列幾個方面的因素有關：①前置胎盤組織的缺血性損傷，導致滋養細胞的分化或者成熟障礙，AFP、hCG及CK的分泌減少；②前置胎盤附著于宮頸內口處，其胎盤附著處的血管分布相對較少，滋養細胞分泌的相關指標難以通過有限的毛細血管吸收入全身循環。雷曉真等[7]研究者在探討了部分性前置胎盤患者的血清學分子生物學譜的變化后發現，病例組患者血清中的AFP、hCG可平均下降25%、22%左右，且孕產婦的孕周越小、前置胎盤出血次數越多，相關指標的下降越為明顯。Eph-A5的表達上升，主要考慮與反復出血導致的氧化應激及胎盤前置部分的炎癥反應的發生有關，但也有部分研究者認為Eph-A5的表達與出血導致的繼發性缺血性再灌注損傷有關。在不同的前置胎盤類型如邊緣型前置胎盤、部分前置胎盤、中央型前置胎盤中，并未發現相關指標的變化差異，提示通過檢測血清中AFP、hCG及CK等，并不能為臨床上鑒別前置胎盤的類型提供參考。前置胎盤是否合并胎盤植入對于臨床治療方案、治療結局等均具有重要的影響，超聲檢查存在一定的局限性，其評估的靈敏度較低，而通過聯合血清學篩查如能提高篩查的靈敏度則具有重要的臨床價值，本次研究中發生胎盤植入的孕產婦，其血清中AFP、hCG、CK水平顯著高于未植入組，而Eph-A5的表達則顯著下降，這主要與植入組孕產婦其局部胎盤組織分泌的相關因子可以通過植入部分的血管進入循環血中，促進了AFP、hCG、CK 的上升，而Eph-A5的下降主要考慮與植入部分胎盤組織的血流灌注的一過性改善有關。在不同類型的前置胎盤中，具有多次人工流產病史或者剖宮產病史的人群，此時由于胎盤絨毛膜組織細胞的浸潤入子宮平滑肌層或者子宮內膜下組織，導致絨毛膜間質細胞分泌AFP、hCG、CK的濃度顯著上升，特別是在流產次數大于3次，或者具有多次腹腔鏡下子宮肌瘤剝除術等子宮手術病史的人群中，胎盤植入的發生風險更高，AFP、hCG、CK等指標的表達波動更為明顯。本次研究的創新性在于探討了AFP、hCG、CK在胎盤植入孕產婦血清中的異常表達。

綜上所述，前置胎盤患者的血清AFP、hCG、CK水平顯下降、Eph-A5水平上升，發生胎盤植入的前置胎盤患者的血清AFP、hCG、CK水平升高更加明顯、Eph-A5則明顯下降。