子癇前期與兒童自閉癥發生風險相關性Meta分析

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兒童自閉癥(autism spectrum disorder，ASD)是一種嚴重的精神發育障礙性疾病，以語言障礙、社交障礙和刻板狹小興趣取向為特征，是廣泛性發育障礙(PDD)的一種亞型，男性多見，多起病于嬰幼兒期。美國疾病控制中心的最近一項調查估計，在每68名美國兒童中就有1例患有ASD及相關疾病[1]，男女比例為(4～8):1。國內對兒童ASD的患病率報道普遍較低，大多低于2‰，這可能與兒童ASD的定義方法和調查方法不同有關。兒童ASD是嬰幼兒常見的廣泛性發育障礙，給社會和家庭帶來了沉重的負擔，因此，迫切需要探索兒童ASD的危險因素。在過去的幾十年里，許多研究探討了母孕期及圍產期不良因素與兒童ASD的關系，其中Dalman在1999年的研究報道了子癇前期可能是兒童ASD的獨立危險因素。

子癇前期定義為懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現高血壓、蛋白尿，又可稱為先兆子癇，為妊娠期特發疾病，可影響機體各器官系統。子癇前期是圍產期嚴重的妊娠并發癥之一。國外報道孕婦子癇前期的發病率約為3%～5%[2]。國內報道約為9.4%[3]。子癇前期也是妊娠高血壓疾病之一，嚴重威脅著母兒健康，尤其是重度子癇前期，不及時治療可造成孕產婦死亡。因此，研究子癇前期與兒童ASD的相關性有重要意義。曾有研究表明子癇前期可增加兒童ASD的發生風險[4]，但也有研究顯示兩者無相關性[5]。故而，子癇前期與兒童ASD發生風險的相關性，仍然是一個重要的臨床問題。本文系統地回顧并進行了Meta分析，對其加以更準確的評估，為臨床實踐提供循證醫學依據。

1資料與方法

1.1資料檢索

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane database、Web of Science等數據庫，檢索時限從1950年1月至2016年9月，查找有關孕婦子癇前期與兒童ASD的研究，同時追索相關文獻的參考文獻，文種限中文和英文。中文檢索詞包括“子癇前期”“妊娠期高血壓疾病”“孤獨癥”“自閉癥”，英文檢索詞為“preeclampsia”“hypertensive disorder complicating pregnancy”“autism”“children autism”“childhood autism”“infantile autism”。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準

①研究類型：病例對照研究、隊列研究或隨機對照試驗；②研究對象：確診子癇前期的妊娠孕婦，結局為兒童ASD。

1.2.2排除標準

①無正常孕婦分組或者正常孕婦分組來源于其他文獻；②無可用數據或數據明顯錯誤的文獻；③對重復發表的文獻，僅收集選擇研究方法描述最詳細、數據最完整的研究數據；④綜述、病例報告、病例分析。

1.3試驗篩選及資料提取

由兩名評價員以雙盲方式獨立閱讀標題和摘要，排除明顯不符合標準的研究，閱讀可能符合納入標準的全文文獻，判斷是否符合納入標準，并交叉核對納入文獻。如有分歧由第三方協助解決。資料提取內容包括①一般信息：編號、評價員、文獻題目、第一作者、發表年份、國家(地區)、研究類型及文獻原始出處、子癇前期確定方法、兒童ASD定義、混雜因素匹配；②受試對象：各組人數、研究對象數據來源、失訪人數、年齡；③隊列研究方法：暴露隊列的代表性、非暴露組的選擇、暴露的定義、研究開始時結果是否出現、結局事件的評估、隨訪時間、隨訪完整性；④病例對照研究方法：病例的定義、病例的代表性、對照的選擇、對照的定義、暴露的確定、無應答率；⑤ASD兒童組和正常兒童組中其母親發生子癇前期的例數；⑥研究結果。

1.4文獻質量評價

兩名評價員通過基于非隨機對照研究的評價量表The Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分表分別對納入研究進行質量評價。該量表滿分為9分，分別從研究人群選擇、可比性、結局三方面進行評分，除了可比性為2分外，其余項目每條標準均為1分。本研究將1～3分、4～6分，7～9分分別視為低、中、高質量的文獻。

1.5統計學方法

采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。采用比值比(OR)及相應的95%置信區間(CI)評價子癇前期與兒童ASD發生風險的相關性。從研究中提取OR及95%CI進行Meta分析。用Cochran Q檢驗和Higgins I-squared統計檢驗檢測研究的異質性。采用敏感性分析探索研究之間異質性的來源。I2<50%和P>0.1表示無顯著異質性。采用固定效應模型計算合并效應量，否則，采用隨機效應模型。采用亞組分析進一步探討兒童ASD與妊娠期高血壓疾病臨床分類、統計方法、樣本大小、兒童性別、地理國籍之間的關系。

2結果

2.1納入文獻的選擇及特征

通過標題和摘要對1 023篇文獻進行篩選，初步評估后排除957篇文獻，剩66篇文獻。閱讀剩下的文獻后再排除31篇文獻(短篇論著、評論、評述)，余下35篇文獻。對余下文獻進行全文分析，再排除11篇文獻(9篇數據部分缺失，2篇混雜因素無匹配)。最后納入24篇文獻，其中19篇文獻報導了子癇前期與兒童ASD的發生風險，7篇文獻報道了妊娠期高血壓疾病與兒童ASD的發生風險。納入和排除文獻的流程見圖1。納入文獻信息見表1。納入研究的偏倚風險評價結果(NOS評分)見表2。

圖1 文獻檢索篩選流程

表1 納入研究的基本特征

注：發育遲緩(developmental delays，DD)；未提及(not referred，NR)；美國(United States of America，USA)；國際疾病分類(international classification of diseases，ICD)；診斷與統計手冊(diagnostic and statistical manual，DSM)；自閉癥診斷訪談修正(autism diagnostic interview-revised，ADI-R)；自閉癥診斷觀察計劃(autism diagnostic observation schedule，ADOS)；“-”為無數據(none data)。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

注：*為該特征存在；×為該特征不存在；得分可分為0分(×)、1分(*)。

2.2 Meta分析結果

2.2.1子癇前期與兒童自閉癥的關系

在納入的24項研究中，自閉癥兒童合計81 384例，同期正常兒童合計7 250 091例；分析結果顯示，孕婦發生子癇前期，其兒童發生自閉癥的風險顯著增高，差異有統計學意義(OR=1.44，95%CI：1.24～1.67，P<0.01)，見圖2。經檢驗，納入研究的異質性為I2=77.0%，P<0.001。

2.2.2亞組分析情況

①妊娠期高血壓疾病臨床分類(子癇前期或高血壓)：分析結果顯示，孕婦發生子癇前期，其兒童發生自閉癥的風險顯著增高，差異有統計學意義(OR=1.31，95%CI：1.11～1.53，P<0.01)；孕婦發生高血壓，其兒童發生自閉癥的風險也顯著增高，差異有統計學意義(OR=1.74，95%CI：1.44～2.10，P<0.01)。②研究類型(隊列研究或病例對照研究)：分析結果顯示，隊列研究和病例對照研究中孕婦發生子癇前期，其兒童發生自閉癥的風險均顯著增高，差異均有統計學意義(OR=1.28，95%CI：1.01～1.61，P<0.01；OR=1.57，95%CI：1.30～1.88，P<0.01)。③樣本大小(小于8 000或大于8 000)：分析結果顯示，樣本量小于8 000或大于8 000組中，孕婦發生子癇前期，其兒童發生自閉癥的風險均顯著增高，差異均有統計學意義(OR=1.31，95%CI：1.02～1.67，P<0.01；OR=1.58，95%CI：1.31～1.90，P<0.01)。④兒童性別(匹配或未匹配)：分析結果顯示，性別匹配組與不匹配組孕婦發生子癇前期，其兒童發生自閉癥的風險均顯著增高，差異均有統計學意義(OR=1.42，95%CI：1.16～1.75，P<0.01；OR=1.45，95%CI：1.13～1.86，P<0.01)；⑤兒童年齡(匹配或未匹配)：分析結果顯示，年齡匹配組與不匹配組孕婦發生子癇前期，其兒童發生自閉癥的風險均顯著增高，差異均有統計學意義(OR=1.55，95%CI：1.28～1.87，P<0.01；OR=1.28，95%CI：1.00～1.63，P<0.01)。⑥國籍(美國或其他國家地區)：分析結果顯示，不論美國還是其他國家孕婦發生子癇前期，其兒童發生自閉癥的風險均顯著增高，差異均有統計學意義(OR=1.64，95%CI：1.33～2.03，P<0.01；OR=1.31，95%CI：1.08～2.58，P<0.01)。具體結果見表3。

表3 子癇前期與自閉癥相關性的亞組分析

注：OR為比值比(odds ratio)；LCI為可信區間下限(low confidence interval)；HCI為可信區間上限(high confidence interval)；*為兩篇研究(Stein D，2006年；Moore G S，2012年)分別報道了自閉癥與高血壓、子癇前期的相關性。

2.2.3偏倚風險評估

對所納入的研究做漏斗圖，結果表示無明顯發表偏倚，見圖3。采用Egger’s和Begger’s回歸檢驗進行發表偏倚分析，結果P=0.901、P=0.174，表示無明顯發表偏倚。

2.2.4敏感性分析

對納入的研究進行敏感性分析，依次逐一剔除研究后，異質性未發生改變，各合并效應量OR無明顯改變，結果與剔除前總體趨勢一致，見圖4。

圖3 子癇前期與自閉癥Meta分析漏斗圖

圖4 子癇前期與自閉癥Meta分析敏感性分析圖

3討論

3.1研究背景

兒童自閉癥是嬰幼兒最嚴重的精神發育障礙性疾病之一，各國學者對自閉癥病因的研究極為關注。以往資料表明，子癇前期可增加兒童自閉癥發生的風險[7，11，26]；也有研究顯示，子癇前期與兒童自閉癥之間差異無統計學意義[6，13，21]，但是由于分析樣本數有限，可能造成結果的差異。有38%的自閉癥兒童不能獨立生活，給社會和家庭帶來沉重的負擔，明確子癇前期與兒童自閉癥發生風險的相關性，將會有重要的臨床和社會意義。因此，本文對所有相關文獻進行薈萃分析，研究結果表明子癇前期將增加兒童自閉癥的發生風險。

3.2子癇前期增加兒童自閉癥風險相關機制

子癇前期增加兒童自閉癥發生風險的機制主要與子癇前期增加血管損傷、增強系統性炎癥反應、限制胎盤的氧氣和養分轉移、增加胎兒生長受限和進行性低氧血癥發生風險等有關。第一，子癇前期發生的中心環節是內皮細胞的受損，而導致母體內皮細胞的損傷和內皮功能失調的主要成分是胎盤來源過多的血管內皮生長因子的可溶性受體-1。可溶性受體-1的增多導致血管內皮生長因子降低，從而使其在促進血管發生、形成和維持功能方面的作用減弱，并引起嚴重的胎兒和胎盤水腫，這直接增加了兒童心血管和神經管缺陷的風險，包括自閉癥[12]。第二，有研究顯示子癇前期母體體內炎癥細胞因子反應性升高，炎癥反應過度激活，各種炎性細胞因子和抗體可穿過胎盤，影響胎兒的大腦，引發兒童自閉癥[27]。第三，有報道顯示，高達44%的自閉癥患兒母親孕期存在緊張、焦慮、抑郁等不良情緒，推測可能與母體血液激素分泌增加有關，如腎上腺素可引起胎盤血管收縮，使胎盤血流量減少，在增加母親子癇前期發生風險的同時，影響胎兒腦部血流量水平，造成胎兒腦部結構或功能的異常。母親子癇前期又可加重胎兒腦部缺血缺氧，從而更加影響胎兒大腦發育[28]。最后，子癇前期是導致胎兒宮內生長受限的危險因素，Polo-Kantola等[24]的研究也報道了胎兒窘迫與低氧血癥直接增加兒童自閉癥的發生。因此猜測，子癇前期通過限制胎兒宮內生長和導致胎兒神經發育異常，增加兒童自閉癥的發生。

3.3研究結果

本研究結果亞組分析進一步顯示，單純發生子癇前期的孕婦與正常孕婦相比，兒童自閉癥發生風險顯著增加(OR=1.31)；而患妊娠期高血壓疾病的孕婦，其兒童自閉癥發生風險更高(OR=1.74)，原因可能與孕婦發生更嚴重的子癇或高血壓導致嚴重的不良妊娠結局有關。

3.4異質性來源

本研究的異質性可能與地理區域、統計方法、樣本大小、兒童性別和年齡有關。由于研究中樣本數較少，在選擇偏倚上的異質性是不可避免的。為了探索異質性的來源，本文做了亞組分析，結果表明，子癇前期預測兒童自閉癥的發生風險不受以上混雜因素的影響。

3.5本研究的優勢

本次Meta分析是研究子癇前期和兒童自閉癥發生風險的一個全面系統的回顧。它有一定的優勢：①大量的參與者和病例數量保證了統計資料和結論的可靠性；②本研究結果為研究子癇前期和兒童自閉癥發生風險提供了一個良好估計；③研究結果可以避免回憶偏倚，因為大多數數據為病例對照研究，亞組分析結果也證明患妊娠期高血壓疾病的孕婦，其兒童自閉癥發生風險顯著增高。

3.6本研究的不足

本研究存在以下局限性：①本研究中選擇的文獻是回顧性、觀察性研究，并無前瞻性隊列研究。因此，它可能更容易產生分析偏倚；②納入的研究主要是在美國和歐洲完成的，因此結論可能不適合應用于其他種族；②雖然大多數研究已經對最重要的混雜因素進行了調整，但是這些調整在不同的研究中有許多不同之處，可能影響本研究分析的結果。子癇前期與兒童自閉癥相關性需要未來更多的臨床研究加以闡明。

綜上所述，子癇前期不僅是導致胎兒和孕產婦死亡的危險因素，可能也與兒童自閉癥發生發展密切相關。全世界兒童自閉癥的流行趨勢已使自閉癥成為迫切需要解決的社會問題。隨著現代醫學研究技術和手段不斷進步，加強產前子癇前期的診斷和治療，可能對于減少兒童自閉癥的發生有重要價值。