分化型甲狀腺癌術后索拉非尼治療效果及其影響因素

彭瑩瑩 季曉春 汪 磊 陳高翔 彭兆祥

(寧波市醫療中心李惠利醫院，浙江 寧波 315000)

分化型甲狀腺癌可分為乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌，其中乳頭狀甲狀腺癌占全部甲狀腺癌75%〔1〕。美國甲狀腺協會于2015年頒布《甲狀腺癌診治指南》，指南建議分化型甲狀腺癌大多數使用甲狀腺全部切除和近全部切除術式〔2〕。部分患者術后需進行131I治療，其目的是殺死未切除或轉移部位的甲狀腺細胞灶，雖進行上述治療后大部分患者可以獲得較長生存時間，但仍有5%～20%患者出現局部復發，10%～18%患者發生遠處轉移〔3〕。索拉非尼為新型多靶點抗腫瘤藥物，主要同時作用于腫瘤細胞和血管，目前主要應用于肝細胞癌的治療。但近期有研究表明該藥物也可應用于臨床分化型甲狀腺癌治療，使患者生存期延長〔4〕。血清甲狀腺球蛋白(TG)具有較高敏感性和特異性，尤其在術后以及131I治療后評價分化型甲狀腺癌復發具有較高的可信度。近年一些新型腫瘤標志物的出現為臨床診斷提供了更多的選擇，本研究加用選擇中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、血管內皮生長因子(VEGF)兩個腫瘤標志物分析索拉非尼治療分化型甲狀腺癌術后的效果。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2013年1月至2014年6月在寧波市醫療中心李惠利醫院進行手術治療的分化型甲狀腺癌患者164例，常規隨訪1年。納入標準：①臨床表現與病理診斷為分化型甲狀腺癌；②治療方法選擇符合中華醫學會內分泌分會、中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會、中華醫學會外科學分會內分泌學組聯合頒布的《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南(2012年版)》〔5〕；③納入患者簽署知情同意書。排除標準：①腫瘤浸潤血管或遠處轉移者；②排除有既往頸部手術史；③排除具有精神障礙不能配合治療者。按照隨機對照原則分為對照組和觀察組，每組82例，觀察組男29例，女53例，平均年齡(61.35±8.62)歲，職業暴露史4例，家族遺傳史5例，乳頭狀甲狀腺癌70例，濾泡狀甲狀腺癌12例。對照組男33例，女49例，平均年齡(63.54±6.05)歲，職業暴露史3例，家族遺傳史4例，乳頭狀甲狀腺癌64例，濾泡狀甲狀腺癌18例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組術后給予常規131I治療，術后3 w內開始131I 3.7 GBq，間隔3 個月后劑量增至5.55～7.40 GBq，方法為口服，131I 185～370 MBq全身掃描，治療期間常規使用潑尼松，30 mg/d，分三次服用，防止甲狀腺局部水腫。觀察組在對照組基礎上給予索拉非尼治療，索拉非尼的服用劑量為400 mg/d，分兩次服用。隨訪期間藥物不能停用，每月進行復查血液指標。

1.3評價指標

1.3.1一般資料 納入病例入院治療時收集患者一般資料，包括個人史、職業暴露史、家族遺傳史、既往疾病史、學歷水平、吸煙飲酒史等等。分析治療效果與一般資料的關聯性。

1.3.2血清指標 在手術、藥物治療后3個月檢測患者血清內甲狀腺激素(TSH)、TG、TG抗體(TG-Ab)、NGAL、VEGF含量。其中VEGF采用酶聯免疫吸附試驗，試劑盒Sigma-Aldrich公司進行檢測。其余指標均采用電化學發光法進行檢測，按照各自試劑盒(Sigma-Aldrich公司)說明書使用全自動型電化學發光檢測儀檢測。

1.3.3不良轉歸事件 于2013年1月到2014年6月對患者進行隨訪，隨訪方式包括電話隨訪、家訪等。隨訪內容包括提醒患者定期復檢、解答患者疾病困惑等。記錄患者術后1年內治療效果，是否發生不良預后轉歸事件。

1.3.4生活質量調查 在隨訪過程中向患者發放健康狀況問卷(SF-36)，SF-36廣泛應用于普通人群的生存質量測定等領域。該量表含有36個條目，包括了8個維度。SF-36量表具有良好的信度和效度，適用于腫瘤患者的生活質量研究。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t、χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸檢驗分析不良預后事件的獨立危險因素。

2 結 果

2.1藥物治療效果一般資料比較 觀察組82例患者中，良好預后組有68例(82.93%)，不良預后組有14例(17.07%)。不同預后組一般資料比較，既往病Graves病史、吸煙飲酒史、TG、TG-Ab、NGAL、VEGF等6個指標差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 不同預后組間一般資料比較

2.2相關危險因素Logistic回歸分析 進一步分析上述差異指標對預后的影響，分析是否為不良預后的獨立危險因素，結果顯示吸煙飲酒史、高水平TG-Ab、NGAL和VEGF等4個指標為影響預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療效果比較 觀察組TG、TG-Ab、NAGL、VEGF水平均顯著低于對照組，對照組不良轉歸事件出現頻率顯著高于觀察組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組生活質量比較 觀察組生活質量的各項指標均明顯優于對照組(P<0.01)，見表4。

表2 相關危險因素Logistic回歸分析

表3 兩組治療效果比較

表4 兩組SF-36得分比較(分，

3 討 論

乳頭狀甲狀腺癌生長緩慢，惡性程度低，40%乳頭狀甲狀腺癌患者病理組織中可見同心圓的鈣鹽沉積，這是本癌的診斷特征之一〔6〕。濾泡狀甲狀腺癌惡性程度高于乳頭狀甲狀腺癌，較易出現遠處轉移，其通常保留攝碘、合成甲狀腺球蛋白的功能，因此較適合采用131I治療〔7〕。NGAL最早在激活的中性粒細胞中發現，其為一種小分子量分泌性蛋白，其為載脂蛋白家族成員。研究表明其可將細胞外鐵轉運至細胞內抑制凋亡通路Bim蛋白表達，阻斷細胞凋亡的信號傳導，抑制細胞凋亡〔8〕。DNA轉錄及氧化呼吸鏈能量傳遞等生理活動需大量鐵離子參與，并且腫瘤細胞增殖及代謝旺盛，因此腫瘤患者體內NGAL含量可增加〔9〕。并且NGAL還具有促血管生成的作用，其通過引起 MMP-9含量升高，提高其降解細胞外基質的活性，引起正常組織膠原蛋白降解并誘導正常細胞骨架蛋白水解〔10〕。研究表明NGAL對于腫瘤組織的增殖、浸潤、轉移存在積極的促進作用〔11〕。VEGF為血管內皮生長因子，在已知的調節因子中，其為促腫瘤血管構建作用最強，內皮細胞特異性最高細胞因子。有報道顯示VEGF水平上調可促進甲狀腺癌及其他惡性腫瘤的發生發展〔12〕。

索拉非尼為新型靶向治療藥物，可同時作用于腫瘤多個方面。其雙重抗腫瘤作用機制為：①直接抑制腫瘤細胞增殖：通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路〔13〕；②間接地抑制腫瘤細胞生長：通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成〔14〕。目前已應用于對于現有治療方法無效或不能耐受的胃腸道腫瘤及轉移腎細胞瘤。索拉非尼應用于分化型甲狀腺癌術后治療效果較好。本研究表明在對甲狀腺癌治療效果進行評估時，應當考慮吸煙飲酒史、高水平TG-Ab、NGAL和VEGF這四個指標，其與預后有很高的相關性。