體溫高峰與重癥監護室內膿毒癥患者預后的相關性

毛小強，樓炳恒，崔益明

（衢州市人民醫院 急診科，浙江 衢州 324000）

膿毒癥在全球的發病率和病死率均很高[1]，目前仍然是ICU患者死亡的主要原因之一。它是由感染引起的全身性炎癥反應綜合征。發熱是膿毒癥患者的常見表現之一。有研究認為，體溫升高可以減少膿毒癥患者的病死率[2]。但也有研究認為，膿毒癥的發生與體溫之間無明顯相關性[3]。因此，到目前為止，臨床結果存在分歧。本研究通過觀察體溫高峰與膿毒癥患者預后的關系，探討體溫升高是否會增加膿毒癥患者的病死率。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年1月至2017年5月在衢州市人民醫院重癥監護室住院的膿毒癥患者，住院時間＞48 h，共176例；膿毒癥患者的診斷參考文獻[1]的診斷標準。排除標準：心跳呼吸驟停者；中樞神經系統感染者；蛛網膜下腔出血、顱內出血、腫瘤或腦卒中患者。剔除自動出院或放棄治療者、數據缺失或不完整者。根據患者入ICU后24 h內體溫最高峰值（MAXICU）將患者分為4組，分別為：≤37.4 ℃組、37.5～38.4 ℃組、38.5～39.4 ℃組、≥39.5 ℃組。本研究經衢州市人民醫院倫理委員會批準。

1.2 數據收集 統計患者的年齡、性別、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II）評分、各種并發癥、是否低血壓[平均動脈壓＜65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、急診室的干預措施（包括靜脈擴容量，是否使用血管加壓藥物，是否深靜脈置入，是否輸注各種血制品）、實驗室檢查[包括肌酐（serum creatinine，SCr）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血小板（blood plate-let，PLT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、白蛋白值]、最初的動脈血氣（包括pH、PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2）、MAXICU、入ICU后的存活天數。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS19.0軟件進行統計分析。4組計量資料若呈正態分布用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，若呈非正態用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用百分率表示，采用Pearson χ2檢驗。使用Kaplan-Meier法分析體溫對膿毒癥患者28 d生存率的影響，log-rank檢驗組間差異；應用Cox比例風險模型分析28 d病死的相關危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同體溫組患者基本臨床資料比較 共納入182例患者，剔除資料不完整者6例，最終納入膿毒癥組176例，男104例，女72例，年齡35～91歲，平均（71±14）歲。4組間性別、INR、PaCO2差異有統計學意義（P＜0.05），而年齡、APACHE II評分、低血壓并發癥、急診室的干預措施、輸注血制品、實驗室檢查、最初動脈血氣差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 膿毒癥患者不同溫度分組臨床資料比較

2.2 不同體溫水平的膿毒癥患者入ICU后28 d內病死率比較 4組患者總的28 d病死例數為80例，病死率為45.4%。≤37.4 ℃組、37.5～38.4 ℃組、38.5～39.4 ℃組、≥39.5 ℃組中位生存時間分別為28、13、28、28 d，其病死例數分別為16、39、17、8例。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，各體溫組患者入ICU后28 d內病死率之間的差異具有統計學意義（log-rank χ2=16.377，P=0.001），見圖1。log-rank法進行兩兩比較，38.5～39.4 ℃組與37.5～38.4 ℃組的生存分布差異具有統計學意義（P＜0.001）；≥39.5 ℃組與37.5～38.4 ℃組的生存分布差異同樣具有統計學意義（P=0.013），其他各組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖1 各體溫組膿毒癥患者28 d累積生存率比較

2.3 Cox比例風險模型分析 以患者入ICU后最高體溫（分為37.5～38.4 ℃組、≤37.4 ℃組、38.5～39.4 ℃組、≥39.5 ℃組）、APACHE II評分（按連續變量）、是否使用血制品（0=未使用，1=使用）、INR（按連續變量）、PaCO2（按連續變量），年齡（按連續變量），性別（0=女性，1=男性）為自變量，以患者入ICU后28 d病死為因變量（0=存活，1=死亡）作單因素和多因素Cox回歸分析。

單因素Cox回歸分析顯示，入ICU后最大體溫（HR=0.722，95%CI=0.562～0.927，P=0.011），APACHE II評分（HR=1.057，95%CI=1.031～1.084，P＜0.001），使用血制品（HR=1.650，95%CI=1.061～2.566，P=0.026），INR水平（HR=2.179，95%CI=1.054～4.509，P=0.036），PaCO2水平（HR=0.978，95%CI=0.961～0.995，P=0.01）是膿毒癥患者入ICU后28 d內病死的危險因素。

將單因素Cox回歸分析中差異有統計學意義的指標及性別、年齡作為校正因素進行多因素Cox回歸分析，結果顯示體溫仍是影響患者入ICU后28 d內病死的獨立危險因素（P=0.045），見表2。

2.4 啞變量回歸分析 為進一步對入ICU后最大體溫進行多分類啞變量檢驗，我們以37.5～38.4 ℃組為參照組（啞變量），發現MAXICU=38.5～39.4 ℃是膿毒癥患者入ICU后28 d內病死風險的保護因素（38.5～39.4 ℃組患者病死風險是參照組的41.2%；而MAXICU=36.5～37.4 ℃、MAXICU≥39.5 ℃與患者入ICU后28 d內病死風險之間無相關性），見表2。

3 討論

本研究探討了體溫高峰和膿毒癥患者病死率之間的關系。結果發現，MAXICU=38.5～39.4 ℃是膿毒癥患者入ICU后28 d內病死風險的保護因素，MAXICU=38.5～39.4 ℃可能能夠減少ICU內膿毒癥患者的病死率。

我們認為，體溫升高是膿毒癥患者病死風險的保護因素。理由如下：發熱可以提高內毒素效應，與免疫應答相關的細胞因子增加，有利于抵御外來細菌感染，因此，體溫升高是一種有益的生理應答；另外一種可能是，重癥感染的患者出現體溫下降可能是使用了退熱劑或者物理降溫所致，掩蓋了實際上的重癥感染，因此，病死的風險增加，很多學者[4-6]也提出：退熱劑能夠增加患者病死風險；還有一類說法[6-8]，發熱可直接抑制入侵體內的致命細菌、病毒，減少流行性感冒、腦膜炎、大葉性肺炎的發生。而且，生理范圍內的發熱還能夠增加體內抗生素的活性。因此，適度發熱可以增強人體免疫功能，有助于清除外來致病微生物，對機體具有保護作用。2017年SUNDéN-CULLBERG等[9]采用前瞻性隊列研究，觀察瑞典30個ICU內2 225例嚴重膿毒癥、膿毒癥休克患者的臨床資料，特別是患者的病死率，發現超過50%的病死患者，體溫均低于38.3 ℃，病死率和體溫之間呈負相關；然而，體溫升高，ICU住院時間也縮短，存活率也越高。研究者分析，按常理，高熱的患者表現出的癥狀更重，能夠得到醫護人員更及時、更高質量的治療，這是否能夠解釋高熱與病死率下降之間的關聯？多因素回歸分析證實，在所有的風險因素中，體溫是預測膿毒癥患者死亡風險的最好指標，治療水平、病情的嚴重程度等混淆因素都不及體溫能夠預測患者病死的風險[10]。有研究[11]指出，“膿毒癥嚴重程度評分”可以預測患者病死的風險，其中一項提到，當體溫＞38.3 ℃的時候，病死風險下降；當患者體溫＜36 ℃的時候，病死風險增加。有兩項單中心研究也認為[12]，患者體溫超過38.3 ℃，膿毒性休克患者病死的風險會增加，但是，此項研究例數較少，未做細節分析。然而，也有相反的結論，2015年SCHORTGEN等[13]

表2 膿毒癥患者入ICU后28 d內病死的多元Cox回歸分析

為探討降低體溫、心率對膿毒癥患者病死率的影響，對隨機對照的200例患者進行回顧性分析，同樣發現降低體溫到＜38.4 ℃的時間越長，膿毒癥患者的病死率就越低（OR=0.17，95%CI=0.06～0.49，

P=0.001）。甚至有研究未發現膿毒癥患者體溫與病死率之間的任何關聯。然而，這些研究有他們的局限性。例如，體溫的記錄數量不夠；未評估發熱的最高值、持續時間，原發、繼發感染的嚴重程度、控制情況，這會影響體溫的高低和持續時間，最終影響患者的預后。綜上分析，我們認為：目前，臨床結果不一，存在分歧，但大樣本前瞻性的研究均認為體溫升高，膿毒癥患者病死率下降，與本研究結論相一致，未來仍需大樣本研究證實兩者之間的相關性。本研究也存在一定的缺陷，本研究為回顧性研究，無標準化模式去衡量體溫和病死率之間的因果關系；因為樣本量小，仍未探討低體溫（＜36.5 ℃）與病死率的相關性。因此，我們只能提出“高熱能夠降低膿毒癥患者病死率”的假說，仍需隨機對照研究去證實體溫與膿毒癥28 d病死率的因果關系。