替諾福韋酯聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎臨床療效及影響因素分析

夏六均，趙維群，黃 浩

(四川省宜賓市第一人民醫院感染科，四川 宜賓 644000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界較為嚴峻的公共衛生問題，其可引起肝炎、肝硬化進而進展為肝癌導致死亡。據流行病學結果顯示我國約有2000萬的慢性乙型肝炎(CHB)患者，已嚴重威脅了我國人們的身心健康[1，2]。CHB的治療原則為消除HBV或抑制病毒復制，其中核苷酸類似物和干擾素是其最為主要的兩大抗病毒藥物[3，4]。聚乙二醇干擾素α-2a及替諾福韋酯是指南推薦治療CHB一線藥物，但是關于二者聯合應用國內研究較少。盡管目前有較規范的抗病毒治療，但是仍有部分患者不能達到人們所預期治療效果[5]。CHB的治療療效受多種因素影響，如遺傳、患者自身免疫能力、病毒生物學特性、抗病毒藥物等，各研究結果報道也不同[6]。本研究探討替諾福韋酯聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎72周臨床療效及影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2014年1月至2015年10月收治的120例CHB患者，根據治療方式的不同分為觀察組和對照組各60例。其中觀察組男40例，女20例，年齡24～65歲[(35.62±4.33)歲]。對照組男41例，女19例，年齡25～66歲[(34.89±4.21)歲]。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。納入標準:①符合2010年中華感染病學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB的診斷標準[7]，且均為HBeAg陽性；②無意識障礙均能清楚的交流。排除標準:①合并失代償期肝硬化；②合并重疊感染，如HIV感染；③合并藥物性肝病、酒精性肝病或其他類型肝病；④對本研究治療藥物過敏；⑤合并自身免疫性疾病；⑥合并精神神經疾病；⑦合并高血壓糖尿病及眼底疾病。

1.2治療方法對照組單用180 μg聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字:J20120075，180 μg/0.5 ml/支/盒)治療，皮下注射，1次/周，共治療72周。觀察組在對照組基礎上聯合300 mg替諾福韋酯(葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字:H20153090，300 mg×30片)治療，1次/天，治療72周。

1.3觀察指標所有患者在治療24、48、72周清晨抽取靜脈血5 ml放入冷藏室待測。血清HBV DNA定量采用熒光定量PCR法進行檢測，HBeAg定量采用微粒子化學發光免疫分析法進行檢測，谷丙轉氨酶(ALT)水平采用日本OLYM PUS AU2700全自動生化儀進行檢測，血清乙型肝炎病毒標志物采用免疫化學發光法進行檢測，試劑盒均由廈門海菲生物技術有限公司生產，所有操作均按照試劑盒上說明書規范進行。

1.4療效評估HBeAg血清學轉換:出現抗-HBe，HBeAg消失。HBsAg血清學轉換:出現抗-HBs，HBsAg消失。HBV DNA轉陰:HBV DNA 定量低于3Lg拷貝/ml檢測下限。ALT 復常:ALT值低于正常參考值上限。復發:治療后 HBe Ag 消失，但是隨訪時又出現HBeAg。持續應答:治療后HBeAg消失，隨訪時HBeAg持續陰性定義。

1.5統計學方法采用SPSS 18.0統計軟件包處理數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用方差分析及t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用logistic回歸分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組入院時臨床資料比較兩組入院時ALT及HBV DNA、HBeAg定量水平比較差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組入院時臨床資料比較

2.2兩組療效比較觀察組ALT復常率、HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率均高于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較 [n(%)]

2.3兩組不同時間HBeAg定量水平、HBsAg消失率和血清學轉換率比較兩組治療48、72周HBeAg定量水平均低于24周時，HBsAg消失率和血清學轉換率均高于24周時(P< 0.05)；治療72周時HBeAg定量水平均低于48周時，HBsAg消失率和血清學轉換率均高于48周時(P< 0.05)；且同期觀察組HBeAg定量水平均低于對照組，HBsAg消失率和血清學轉換率均高于對照組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組不同時間HBeAg定量水平、HBsAg消失率和血清學轉換率比較

a與24周比較，P< 0.05；b與48周比較，P< 0.05；c與對照組比較，P< 0.05

2.4CHB療效影響因素分析抗-HBc、基因型是CHB療效的影響因素(P< 0.05)，見表5。

表5 CHB療效影響因素分析

2.5不良反應比較對照組出現2例關節肌肉酸痛，1例頭痛，2例發熱，2例中性粒細胞下降，不良反應總發生率為11.67%。觀察組出現3例關節肌肉酸痛，2例頭痛，1例發熱，3例中性粒細胞下降，不良反應總發生率為15.00%。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.288，P= 0.591)。

3 討論

流行病學結果顯示我國約有9300萬的慢性HBV感染者，2000萬的CHB患者[8]。HBV病毒持續復制可進展為肝硬化甚者發生肝癌，也是HBV感染致死的重要原因之一[9]。CHB患者的治療終點是達到HBV病毒消除或長期病毒學抑制，而核苷酸類抗病毒藥物和干擾素又是其主要的治療方案[10]。CHB的眾多診治指南中提出干擾素可作為一線治療藥物，而聚乙二醇干擾素α-2a是一種新型的干擾素，具有半衰期長、作用持續時間長、用藥次數少等優點[11，12]。其HBeAg血清學轉換率要高于口服核苷酸類似物及普通干擾素，有較好的治療后續效應[13]。且在有限療程中具有病毒耐藥變異少、復發率低等優點，其對于CHB的可靠性及安全性已在多個國際多中心研究中得到證實[14，15]。替諾福韋酯是臨床上的一類核苷酸類似物抗病毒藥物，其對于乙肝及艾滋病的兩大頑疾治療療效已得到公認[16]。替諾福韋的作用機制是通過抑制逆轉錄酶的活性，插入DNA序列而終止病毒的復制[17]。因為這一原理，替諾福韋最早用于屬于逆轉錄病毒的HIV感染的治療，后來發現其也可以抑制具有逆轉錄酶活性的HBV的DNA聚合酶，干擾HBV的復制，而逐漸用于乙肝的治療。而由于在治療HBV耐藥性低，各大指南均推薦替諾福韋用于治療CHB一線用藥[18]。

在本研究中，觀察組ALT復常率、HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率均高于對照組，提示替諾福韋酯聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者臨床療效優于單用聚乙二醇干擾素α-2a治療，可能和二者聯合治療可起到協同作用相關，且不會增加不良反應發生率。但是也有學者認為[19]，單用干擾素或者聯用干擾素不良反應多于單用核苷類似物，在本研究中，二者不良反應相近，可能和所選研究對象平均年齡較小及個人身體素質不同等相關。盡管目前臨床上治療方案較為完善，但是仍有部分患者不能達到理想治療效果，CHB治療需要長期抗病毒治療，故探討其治療應答影響因素對于提高療效有重要意義[20]。在本研究中，抗-HBc、基因型是影響CHB患者治療療效的獨立危險因素。在CHB治療過程中，HBeAg血清學轉換是病情趨于穩定、靜息的表現，當發生HBeAg血清學轉換后可激活患者免疫系統，抑制病毒復制[21]。HBeAg轉陰后可出現抗-HBe或不出現，而抗-HBe陽性和陰性患者免疫功能是否存在差異臨床尚未證實[22]。抗-HBe屬于機體體液免疫反應，主要由B淋巴細胞產生，但是HBeAg主要是依賴T淋巴細胞，T淋巴細胞的協作可促進抗-HBe產生，故可認為抗-HBe陽性和陰性患者存在一定免疫方面差異，從而可對CHB治療效果造成影響[23]。近些年來越來越多學者研究CHB抗病毒治療應答方面對治療療效影響[24]。而基因型是CHB患者干擾素療效影響因素，臨床報道存在差異，有學者認為基因型不會影響治療療效。我國CHB患者基因型主要為B型和C型，對于CHB治療療效以B型最佳，故檢測CHB基因型對于臨床治療有指導意義。在本研究中基因型是其治療影響因素，這也和既往范榮山等[25]研究結果相符。

綜上所述，替諾福韋酯聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者臨床療效顯著，可提高HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率。抗-HBc為陰性、基因型為C型是影響CHB患者治療療效的影響因素，應注重并采取優化治療方案。