血清胱抑素C及其估算腎小球濾過率對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值研究

熊朝磊，顧 芳，劉 娟

(成都市第五人民醫院腎內科，四川 成都 610000)

肝硬化是臨床常見的消化系統疾病，由于免疫功能損傷或有效循環血容量不足等，常伴有不同程度的腎功能損害，可發展成肝腎綜合征，患者表現為腎功能減退，腎小球濾過率(GFR)降低，嚴重者可進一步引起急性腎功能衰竭，從而威脅患者的生命[1]。然而，腎功能損害屬于功能性損害，若早期準確診斷和藥物治療可有效逆轉[2]。研究表明，血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)等傳統的腎功能監測指標均無法準確反映肝硬化患者腎功能早期損害情況[3]。因此，尋求一種特異、敏感的早期診斷標記物，以達到早診斷、早治療，是延緩肝硬化患者腎功能惡化及改善其生存質量和預后的關鍵[4]。有研究表明，血清胱抑素C(CysC)在診斷腎功能損害方面優于SCr、BUN，且依賴于CysC的估算腎小球濾過率(eGFR)評估腎小球濾過功能更為準確[5]。本文檢測300例肝硬化患者的CysC及其eGFR估計值，探討血清CysC及其eGFR對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年7月至2017年9月我院就診的300例肝硬化患者，男226例，女74例，年齡16～88歲[(55.32±9.89)歲]；其中酒精性肝硬化20例，病毒酒精混合性肝硬化46例，自身免疫性肝硬化26例，原因不明性肝硬化18例，乙肝后肝硬化158例，丙肝后肝硬化32例。納入標準:①符合2009年亞太肝病學會《肝纖維化指南》[6]的臨床診斷標準；②對本次研究知情并簽署同意書；③無原發性腎臟疾病、心血管疾病等。排除標準:①存在精神疾病或意識障礙性疾病；②合并惡性腫瘤；③自愿退出本次研究。

1.2方法回顧性分析300例肝硬化患者的臨床資料，根據診斷結果將患者分為單純肝硬化組(對照組)145例和肝硬化腎功能損害組(觀察組)155例，檢測患者CysC、SCr及BUN水平，并以CysC計算eGFR，分析CysC、SCr、BUN及eGFR對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值。

1.3觀察指標①CysC、SCr及BUN水平:所有患者于入院當天在清晨空腹及無菌狀態下抽取靜脈血5 ml，血標本置于無菌抗凝試管中，轉速3000rpm離心15 min。取上清液，采用膠乳增強免疫透射比濁法檢測CysC水平，采用肌氨酸氧化酶法檢測SCr水平，采用二乙酰-肟法檢測BUN水平，試劑盒均來源于北京晶美生物工程公司，檢測過程嚴格按照說明書進行操作。②eGFR:采用CKD-EPI2012Cr-CysC方程[7]進行計算，該方程式中Cr、CysC分別以mg/dL、mg/L為單位，K=0.7(女)或0.9(男)，α=-0.248(女)或-0.207(男)，能準確反映患者的GFR。③ROC[8]曲線下面積(AUC):AUC 0.5～0.7為準確性較低；AUC 0.7～0.9為準確性一般；AUC>0.9為準確性較高；AUC=0.5為無診斷價值；AUC<0.5為不符合真實情況。

所有肝硬化患者的腎功能損害診斷根據2012版《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》[9]和《慢性腎病臨床管理實踐指南》[10]進行判定。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行數據處理。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征(ROC)曲線分析CysC、SCr、BUN及eGFR對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值；相關性分析采用Pearson相關分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組一般臨床資料比較兩組一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2兩組CysC、SCr、BUN及eGFR水平比較觀察組CysC、SCr及BUN水平均高于對照組，eGFR水平低于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組CysC、SCr、BUN及eGFR水平比較

2.3血清CysC、eGFR與SCr、BUN的相關性分析Pearson相關性分析顯示，血清CysC與SCr、BUN呈正相關，eGFR與SCr、BUN呈負相關(P< 0.05)，見表3。

表3 血清CysC、eGFR與SCr、BUN的相關性分析

2.4血清CysC、SCr、BUN及eGFR對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值ROC曲線分析顯示，血清CysC、SCr、BUN及eGFR指標ROC曲線下面積均>0.5；血清CysC及eGFR指標ROC曲線下面積>0.7，表明血清CysC及eGFR指標對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值優于SCr、BUN指標，血清CysC聯合eGFR診斷肝硬化患者腎功能損害的靈敏度為88.34%，特異度為96.35%，見表4。

表4 血清CysC、SCr、BUN及eGFR對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值

3 討論

肝硬化是由一種或多種病因長期作用形成的彌漫性肝損害，早期因肝臟代償功能較強可無明顯變化，后期在肝功能損害和門脈高壓同時常常伴有不同程度的腎功能損害，隨著病程的進展，若不及時作出診斷和進行有效治療，可發展成肝腎綜合征，甚至發展成急性腎衰竭，嚴重影響肝硬化患者的生存質量與預后[11]。因此，尋求一種特異、敏感的早期診斷標記物，以期達到早診斷、早治療，成為延緩肝硬化患者腎功能的惡化及改善其生存質量和預后具有重要的臨床意義[12]。以往臨床上常用Scr、BUN等作為評估腎功能損害的指標，其中Scr被認為是其評估的首選指標，但有文獻表明，只有在腎功能嚴重損害時，Scr、BUN水平才會明顯升高，但當腎功能輕微或中度受損時，Scr、BUN水平均無明顯變化[13]。因此，臨床上常用的Scr、BUN等傳統腎功能監測指標均可導致部分肝硬化患者腎功能損害未能及時診斷，極易漏診[14]。

血清CsyC一種非糖基化的堿性蛋白質，在人體組織中具有較好的穩定性，分子量小，能自由通過腎小球濾過膜，其唯一的清除途徑是經腎臟排泄；部分進入原尿的血清CsyC在近端腎小管上皮細胞被完全分解，不再重返血流，其血液濃度只受GFR的影響，而不受其他因素如性別、年齡、飲食、炎癥等因素干擾，不與蛋白質結合[15]。因此，血清CsyC是反映早期腎小球濾過功能受損的一種更為理想、更為可靠的指標[16]。有相關研究表明，血清CsyC與其他內源性標志物相比，具有靈敏度高、特異度高及穩定性高等優勢，可較好地評估腎功能損害程度[17]。2014年英國國家優化衛生與保健研究所(NICE)新版指南發表的系列綜述中也強調，血清CsyC是一種可評估eGFR的替代性的內生濾過標志物，在eGFR大于45 [ml/(min·1.73 m2)]的人群中，特別是針對沒有蛋白尿的人群，血清CsyC其評估的GFR比使用Scr評估的GFR更有效[18]。

本研究發現，觀察組CysC、SCr及BUN水平均高于對照組，eGFR水平低于對照組，提示CysC、SCr、BUN及eGFR均對肝硬化患者的腎功能損害的診斷有預測作用。本研究應用ROC曲線分析血清CysC、SCr、BUN及eGFR對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值，結果顯示，SCr、BUN指標在ROC曲線下面積均>0.5，血清CysC、eGFR指標曲線下面積>0.7，表明各項指標均可作為早期肝硬化患者腎功能損害的診斷指標，而血清CsyC與eGFR對肝硬化患者腎功能損害的診斷價值均優于BUN、Scr等傳統的腎功能監測指標，與既往研究結果一致[19]。隨著肝硬化性腎損害的臨床研究不斷深入，研究發現多項指標聯合評估肝硬化性腎損害的發生與發展能明顯提高其臨床診斷的準確性[20]。除此之外，ROC曲線分析結果表明血清CysC聯合eGFR診斷肝硬化患者腎功能損害的靈敏度與特異度分別高達88.34%及96.35%，表明聯合血清CysC與eGFR指標能明顯提高肝硬化患者腎功能損害的診斷準確性。

綜上所述，血清CysC與eGFR指標聯合對肝硬化患者腎功能損害的診斷具有一定的臨床意義，可顯著提高其診斷的準確性。