上皮性卵巢惡性腫瘤的預(yù)后分析

肖 雪，宋林紅，董丹丹，王 巧，陸 歡，謝 蘭

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072； 2.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500)

上皮性卵巢惡性腫瘤是致死率最高的婦科腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例近24萬，死亡病例超過15萬[1]。基于組織病理學(xué)和基因變異特征，可分為以下幾種主要亞型:高級(jí)別漿液型(High grade serous，HGS)、低級(jí)別漿液型(Low grade serous，LGS)、子宮內(nèi)膜樣型(Endometrioid，ED)、透明細(xì)胞型(Clear Cell，CC)，黏液型(Mucinous，MUS)和漿黏液型(Seromucinous，SMC)[2，3]。了解各亞型卵巢癌的臨床病理特征對(duì)疾病的治療具有重要的意義。本研究分析在我院進(jìn)行過手術(shù)治療的卵巢癌病例比較各組織亞型卵巢癌的臨床病理特征和預(yù)后情況，并探討影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料和方法

1.1一般資料收集2008年1月至2015年12月在我院接受手術(shù)治療的上皮性卵巢惡性腫瘤病例及其對(duì)應(yīng)的臨床相關(guān)資料328例，包括病理類型、術(shù)前CA125水平、化療情況、FIGO分期等。

1.2方法提取我院婦科卵巢癌手術(shù)病例及對(duì)應(yīng)的病理科存檔蠟塊，進(jìn)行重新切片和HE染色。所有切片由高級(jí)病理醫(yī)師復(fù)閱片，并依據(jù)2014版WHO卵巢上皮性腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)分為HGS、LGS、ED、CC、MUS、SMC以及其他亞型卵巢癌。所有患者隨訪至2017年7月，中位數(shù)隨訪時(shí)間為32個(gè)月(1～110月)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Graphpad Prism 7.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間年齡比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，結(jié)果以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。組間FIGO分期、術(shù)前CA125值以及化療情況的比較采用Chi-square檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank檢驗(yàn)比較不同因素對(duì)生存期的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組織亞型卵巢癌的臨床病理特征本組病例共328例，年齡22～80歲，中位年齡54歲。63.4%的患者的年齡在40～59歲。各組織亞型間年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。78.9%的HGS型卵巢癌FIGO分期為III～I(xiàn)V期，而SMC、ED、CC以及MUS型卵巢癌III～ IV期比例均不超過50%，不同組織亞型卵巢癌分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。305例(93%)患者進(jìn)行了術(shù)前CA125檢測，超過700U/ml(正常指標(biāo)20倍)的患者占41.2%。HGS型卵巢癌術(shù)前CA125高于其他亞型的卵巢癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。82.9%的患者術(shù)后接受了鉑類藥物化療，各組織亞型患者接受化療的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.074)。

表1 不同組織亞型卵巢癌的臨床病理特征 [n(%)]

2.2上皮性卵巢惡性腫瘤的生存分析截止隨訪日期，328例患者有172例(52.4%)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間為22個(gè)月，5年無進(jìn)展生存率30.5%(圖1a)。死亡病例共152例(46.3%)，中位數(shù)存活時(shí)間為53個(gè)月，5年存活率為45.8%(圖1b)。

2.2.1不同組織分型上皮性卵巢惡性腫瘤的生存分析 不同組織亞型的卵巢癌在無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)和總生存期(Overall survival，OS)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PFS:P=0.0004； OS:P=0.0026)。患者的中位數(shù)生存期(Median survival，MS)顯示預(yù)后最差的是HGS型卵巢癌；CC型卵巢癌的預(yù)后也不佳，其復(fù)發(fā)中位數(shù)時(shí)間和中位數(shù)存活時(shí)間均短于LGS、SMC和ED型卵巢癌。見圖2a、2b。

圖1 上皮性卵巢惡性腫瘤的生存分析 a:無進(jìn)展生存期分析；b:總生存期分析

2.2.2不同F(xiàn)IGO分期上皮性卵巢惡性腫瘤的生存分析 不同F(xiàn)IGO分期的卵巢癌預(yù)后比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。近70%的I期卵巢癌患者5年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)(圖3a)，這些患者的5年存活率接近80%(圖3b)。II 期、III期和IV期卵巢癌的中位數(shù)復(fù)發(fā)時(shí)間分別為26個(gè)月、18個(gè)月和14個(gè)月(圖3a)。超過50%的II 期患者存活時(shí)間超過5年；而III期和 IV期患者的5年存活率分別為37%和12%(圖3b)。

圖2 不同組織亞型卵巢癌的生存分析 a:無進(jìn)展生存期分析；b:總生存期分析

圖3 不同F(xiàn)IGO分期卵巢癌的生存分析 a:無進(jìn)展生存期分析；b:總生存期分析

2.2.3不同CA125水平上皮性卵巢惡性腫瘤的生存分析 術(shù)前CA125值正常及<140 U/ml以下者預(yù)后顯著優(yōu)于140 U/ml以上者(P<0.0001)。但術(shù)前CA125值140～700 U/ml者與>700 U/ml者預(yù)后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見圖4a、4b。

圖4 基于術(shù)前CA125值的生存期分析 a:無進(jìn)展生存期分析；b:總生存期分析

3 討論

卵巢癌異質(zhì)性強(qiáng)，死亡率高。本研究通過分析在我院接受手術(shù)治療的病例發(fā)現(xiàn)不同類型的卵巢癌在FIGO分期和術(shù)前CA125水平上具有顯著差異。絕大多數(shù)漿液型卵巢癌被診斷時(shí)已達(dá)晚期；SMC型、ED型以及CC型卵巢癌則更容易在早期被發(fā)現(xiàn)，該結(jié)果與既往報(bào)道相符[2]。另外，相比HGS型卵巢癌，其他亞型卵巢癌的術(shù)前CA125水平更低。在預(yù)后方面，HGS型卵巢癌的PFS和OS都低于其他亞型的卵巢癌。這和HGS型卵巢癌分期晚，術(shù)前CA125水平更高有關(guān)。此前也有研究報(bào)道術(shù)前CA125水平較低的卵巢癌患者預(yù)后更好[4]。綜合看來，不同亞型的卵巢癌具有不同的臨床病理特征和臨床結(jié)局，這與國外的報(bào)道一致[2，5]。

不同類型卵巢癌預(yù)后不同的重要原因是其在流行病學(xué)、驅(qū)動(dòng)突變、組織來源等方面具有不同的特點(diǎn)。因此，“卵巢癌”只是一個(gè)通用術(shù)語，事實(shí)上這是一系列在分子水平和病因上都完全不同的多種疾病在共享一個(gè)解剖學(xué)位置[6]。很多卵巢癌甚至并不來源于卵巢本身固有組織:CC型和ED型卵巢癌與子宮內(nèi)膜異位有很強(qiáng)的相關(guān)性[7，8]。HGS型卵巢癌起源于輸卵管也得到了越來越多的共識(shí)[6，9，10]。此外，基于信號(hào)通路的激活和基因表達(dá)特征，有些亞型的卵巢癌和某些其他器官的腫瘤具有相似之處。比如，HGS型卵巢癌和基底樣型乳腺癌具有一些共同的基因組和轉(zhuǎn)錄特征[11]；CC型卵巢癌與腎透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌具有相似的基因表達(dá)特征[12]。另外，在此值得提出的是近期的研究表明SMC型卵巢癌不應(yīng)該被視作一種獨(dú)立的亞型。因?yàn)榻Y(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫表型以及基因型，70%以上的該類腫瘤都可以被重新歸類為ED型卵巢癌[13]。

由此可見，每種亞型的卵巢癌都是一種獨(dú)特的疾病。近年來的研究發(fā)現(xiàn)多達(dá)50%的HGS型卵巢癌可能具有DNA同源重組修復(fù)(homologous recombination repair，HRR)缺陷，引起原因除了BRCA 1/2缺陷以外還包括表觀遺傳基因沉默以及能影響到HRR功能的其他基因的缺陷[14]。目前已有三種PARP抑制劑(Olaparib、Rucaparib和Niraparib)在國外被批準(zhǔn)用于治療該類基因缺陷的HGS型卵巢癌。此外，抗PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Pembrolizumab已經(jīng)獲美國FDA批準(zhǔn)治療具有錯(cuò)配修復(fù)(Mismatch repair，MMR)缺陷的實(shí)體腫瘤。具有MMR缺陷的卵巢癌多為非漿液性卵巢癌[15，16]，但這類患者是否能受益于免疫治療還需臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。總而言之，不同類型的卵巢癌具有不同的生物學(xué)特征和對(duì)治療的敏感性。基于分子特征對(duì)卵巢癌作進(jìn)一步分類，并選擇個(gè)體化的治療方案將對(duì)改善患者生存質(zhì)量，提高生存期起到非常重要的作用。