嬰兒早期應用乳酸桿菌四聯菌對預防過敏性疾病的臨床研究

張 歡，丘小汕

(1.廣東省惠州市中心人民醫院，廣東 惠州 516000；2.中山大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510000)

近年來，嬰幼兒過敏性疾病的發病率呈全球性增長趨勢[1]，尤其是有過敏性疾病家族史的嬰兒為發生過敏性疾病的高危兒。有關過敏性疾病的發病機制尚未完全明確，經典“衛生假說”認為兒童由于早期缺乏對傳染性病原體、共生微生物(如腸道菌群或益生菌)和寄生蟲的暴露，從而抑制疫系統的自然發育并增加了過敏性疾病的易感性[2]。目前臨床研究主要集中在益生菌對已患有過敏性疾病的患兒的治療作用[3]，國內對嬰兒過敏性疾病的預防作用報道較少，其可能機制仍不清楚。本研究通過分別前瞻性觀察健康足月出生嬰兒和一級親屬有過敏性疾病史的高危兒均予早期服用乳酸桿菌四聯菌3個月，以期為臨床提供一種安全有效早期預防嬰兒過敏性疾病的簡易方法，現總結報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2013年9月至2016年6月在惠州市中心人民醫院出生30～42天齡健康足月出生嬰兒共325例，根據一級親屬是否患有過敏性疾病(如特異性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、藥物過敏等)分為A、B兩組。A組為一級親屬曾患過敏性疾病，入組152人，其中隨訪脫落14人(失訪率9.2%)，有效隨訪138人；B組則無一級親屬曾患過敏性疾病，入組173人，其中隨訪脫落33人(失訪率19%)，有效隨訪140人。A、B兩組中各隨機雙盲對照分為試驗組和對照組，其中A組中益生菌組(n=72)與對照組(n=66)，B組中益生菌組(n=61)與對照組(n=79)。A、B兩組中的益生菌組和對照組之間樣本數基本相同，樣本間胎齡、出生體重、男性比例等比較差異均無統計學意義，見表1。以上研究對象在納入本研究前均征得其法定監護人的知情同意。

表1 A、B組中益生菌組與對照組一般資料比較

1.2方法試驗組予口服乳酸桿菌四聯菌(上海首源生物技術有限公司分公司，生產批號20150228-12)、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei MP-137)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus MP-108)四聯菌(益生菌含量每袋(2克)不少于100億)，對照組不予口服乳酸桿菌四聯菌，兩組患兒如出現相關過敏性疾病時均按臨床規范予對癥治療。

1.3觀察項目①兩組嬰兒隨訪觀察至滿1周歲，每個月電話回訪，記錄發生濕疹、特異性皮炎、喘息的發生率及復發情況。其中特異性皮炎的嚴重程度通過SCORAD評分來評價[4]，面積計算使用九分法，嚴重程度以紅斑、浮腫和/或丘疹、脫皮、苔蘚形成和干燥各級分數的總和計算，主觀臨床表現包括瘙癢、失眠，主要由家長估測評分。SCORAD評分由下述公式計算而得:面積/5+3.5×嚴重程度+主觀評分。②兩組嬰兒1歲齡時約返院抽血檢測血清總IgE，用ELISA法檢測血清IFN-γ、IL-12 、IL-4、TGF-β1水平。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0對資料進行統計學分析。計數資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗。計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗。P< 0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1濕疹發生情況比較A、B兩組中益生菌組濕疹發生率均較低于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 益生菌組和對照組濕疹發生情況 [n(%)]

2.2特異性皮炎發生情況比較A、B兩組中益生菌組特異性皮炎發生率均低于對照組，SCORAD評分也低于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表3。

表3 益生菌組和對照組特異性皮炎發生情況比較

2.3喘息發生及復發情況比較A、B兩組中益生菌組喘息發生率低于對照組，喘息復發率也低于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表4。

表4 益生菌組和對照組喘息發生及復發情況比較 [n(%)]

2.4實驗室指標比較A、B兩組中益生菌組1歲齡時血清IgE、IL-4水平低于對照組，而血清IL-12、TGF-β1、IFN-γ水平高于對照組，差異均有統計學意義(P< 0.05)，見表5。

表5 A、B兩組中益生菌組和對照組1歲齡時血清指標比較

*與對照組比較，P< 0.05

3 討論

嬰兒濕疹、喘息、特異性皮炎均為臨床上常見的嬰幼兒過敏性疾病，在世界范圍內，以上幾種過敏性疾病的發病率逐年增高，曾有流行病數據顯示我國部分城市嬰兒濕疹發病率高達40%[5]，而一歲以內嬰兒在呼吸道感染病程中發生喘息癥狀的高達50%[6]。現已證實，嬰幼兒期反復發作濕疹、喘息，其與遠期過敏性疾病的發生息息相關[7]。因此，早期干預嬰幼兒過敏性疾病的發生和過敏歷程，對兒童健康成長起到至關重要的作用[8]。

益生菌參與抑制過敏反應的機制尚未完全明確[9]。一項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，該項研究有150名母親和嬰兒參與，在預產期前2～4周給予孕婦服用益生菌(鼠李糖乳酸桿菌，LGG)，以及產后嬰兒服用益生菌不少于6個月，其研究結果表明:益生菌組與安慰劑組比較，益生菌組兒童生后兩年內發生變態反應性疾病的風險降低，表明益生菌可以預防過敏性疾病的發生[10，11]。本文的研究結果顯示無論一級親屬是否患有過敏性疾病，應用益生菌的A組及B組與對照組比較，濕疹發生率、特異性皮炎發生率、喘息發生率及復發均明顯減少，差異有統計學意義，說明早期添加乳酸桿菌四聯菌對嬰兒過敏性疾病有一定的預防作用。一項隨機臨床對照研究，濕疹嬰兒隨機分三組，水解配方乳組、加乳酸桿菌GG組和加雙歧桿菌Bb-12組，研究結果顯示:濕疹嚴重程度評分(SCORAD)在隨機化前這些嬰兒SCORAD評分平均為16，兩個月的補充治療后，分別為13.4、1和0，6個月后三組的SCORAD指數均為0。其研究結果提示:補充益生菌不單單可以早期控制變態反應炎癥，而且對患變態反應病的兒童病情相對輕[12]。本文研究結果顯示，A、B兩組中益生菌組特異性皮炎發生率均低于對照組，且SCORAD評分也低于對照組，差異有統計學意義，說明早期添加乳酸桿菌四聯菌對嬰兒患特應性皮炎風險減低，且可以減輕疾病的嚴重程度。

“腸道菌群假說”認為腸道正常菌群的某些種可以刺激免疫系統而不引發對機體有害的炎癥反應，因為腸道正常菌群的組成中含有建立腸相關淋巴樣組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)早期發育的刺激物，激發Thl型免疫應答[13]。腸道正常菌通過分泌IL-10、轉化生長因子(TGF-B)抑制Th2誘導的過敏反應，并誘導產生口服免疫耐受，促進IgA分泌[14，15]，增強黏膜防御機制，起到抗過敏作用。本文研究結果表明，益生菌組嬰兒體內IgE 、IL-4明顯低于對照組，而其TGF-β1、 IL-12、IFN-γ水平高于對照組，差異均有統計學意義，表明乳酸桿菌可能通過降低體內IgE、IL-4水平，上調TGF-β1、 IL-12、IFN-γ水平，從而達到預防過敏性疾病的作用[16，17]。目前研究認為益生菌對GALT免疫性細胞的影響反映在減少Th2分泌細胞因子IL-4，同時增加Thl分泌IFN-γ。IL-4可誘導IgE合成，而IFN-γ則抑制IgE合成，使未致敏T淋巴細胞(Th0)分化傾向于Thl，促進Thl/Th2免疫應答的發育平衡，有助于誘導口服免疫耐受[18，19]。臨床發現經乳酸桿菌降解的牛奶可使IL-4的產生減少，益生菌通過修改有害抗原的結構改變它的免疫原性，使細胞因子的產生發生變化，導致不同免疫反應發生。

綜上所述，嬰兒早期服用乳酸桿菌四聯益生菌3個月可一定程度上預防過敏性疾病的發生或減輕相關癥狀，其機制可能與益生菌通過調節體內TGF-β1水平，進而上調IL-12、IFN-γ水平及下調體內IL-4、IgE水平有關。