阿侖膦酸鈉在強(qiáng)直性脊柱炎治療中對骨及軟骨代謝指標(biāo)的影響

王利敏

(鄭州市骨科醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)屬于一種自身免疫性疾病，發(fā)病原因不詳，其基本病例表現(xiàn)為骨及軟骨破壞、滑膜炎，久之發(fā)展為活動受限、畸形等[1]。骶骼關(guān)節(jié)炎為有診斷意義的臨床表現(xiàn)。研究證實，AS患者骨質(zhì)疏松(OP)和骨量減少發(fā)生率較高，給患者生活帶來嚴(yán)重影響。機(jī)制尚不明。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，AS骨與軟骨的代謝異常成為目前研究的熱點(diǎn)[2]。本研究通過分析AS患者血清中軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶異構(gòu)體5b(TRACP-5b)、骨橋蛋白(OPN)在治療前后的變化，來探討阿侖膦酸鈉在AS的治療中對骨及軟骨代謝指標(biāo)的影響，旨意為AS臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月至2016年10月在鄭州市骨科醫(yī)院收治的AS患者63例，用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組32例和對照組31例。所有患者知情同意，且均符合紐約AS診斷標(biāo)準(zhǔn)(1984年修訂)。排除：腫瘤、其他風(fēng)濕性疾病、肝腎及心血管疾病等，排除使用生物制劑及糖皮質(zhì)激素類藥物的患者。本研究符合一般倫理學(xué)原則。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)(1)均符合紐約AS分類標(biāo)準(zhǔn)(1984年修訂)[3]：A下腰背疼情況>3個月，疼痛休息不減輕但隨活動能夠改善；B胸廓擴(kuò)展范圍<同性別和同年齡正常值；C腰椎側(cè)屈和前后方向活動受限；D單側(cè)骶骼關(guān)節(jié)炎分級呈Ⅲ級～Ⅳ級，或雙側(cè)骶骼關(guān)節(jié)炎分級呈Ⅱ級～Ⅳ級。以上條件D必須具備，其他附加A～C中任何1條均可以確診AS。(2)治療過程中未用生物制劑及糖皮質(zhì)激素類藥物。(3)年齡≥20歲。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)并發(fā)糖尿病等導(dǎo)致骨質(zhì)疏松疾病患者；(2)在確診AS前有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者；(3)長期用激素、抗驚厥藥物等其他影響骨代謝藥物的患者；(4)并發(fā)其他自身免疫、結(jié)蹄組織病患者；(5)并發(fā)心腦肝腎等嚴(yán)重不良患者，(6)精神病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、酒精依賴、傳染性疾病患者等。

1.4治療方法兩組患者均給予常規(guī)治療：慢作用用藥(來氟米特等)聯(lián)合非甾體類抗炎藥物(雙氯芬酸鈉、美洛昔康等)以及鈣劑。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉口服(杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號20140221)，每次70 mg，空腹晨服(200 mL溫開水送服)，每天1次，療程均為9個月。

1.5觀察指標(biāo)及檢測方法(1)觀察兩組AS患者血清中COMP、BALP、TRACP-5b、OPN在治療前后的變化。COMP、BALP、TRACP-5b、OPN檢測用ABC-CLISA法，儀器使用奧地利AUSTRIA生產(chǎn)的全自動定量酶標(biāo)儀(HT-2)，試劑盒均由上海RD生物有限公司提供。所有患者過夜禁食大于10 h，抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心(3 000 r·min-1，時間20 min)，收血清，置于冰箱(-20 ℃)冷凍存放待測。(2)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)檢測，用魏氏法進(jìn)行檢測。采用美國Bensation公司生產(chǎn)的全自動檢測儀。(3)安全性分析，檢測患者血常規(guī)、肝腎功能，觀察治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組治療前后各項指標(biāo)比較觀察組治療后COMP、TRACP-5b、OPN水平明顯低于治療前(P<0.05)，且治療后觀察組各項指標(biāo)低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后CRP、ESR比較治療前兩組CRP、ESR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CRP、ESR均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組CRP、ESR較對照組降低更明顯(P<0.05)，見表3。

2.4安全性分析兩組患者在用藥過程中，肝腎功能正常，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

AS屬于一種風(fēng)濕性疾病，男女比例為5 ∶1，其多隱襲起病，且家族聚集現(xiàn)象明顯。其主要病理變化為骨及軟骨破壞、滑膜炎、脊柱周圍韌帶、肌腱椎間盤出現(xiàn)骨化僵直等，局部出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。關(guān)節(jié)軟骨是在關(guān)節(jié)的表面覆蓋的一種結(jié)蹄組織，由軟骨基質(zhì)(ECM)、軟骨細(xì)胞及ECM中纖維組成，其主要功能是分布及傳導(dǎo)荷載，承受及維持接觸應(yīng)力[4-5]。COMP為ECM中的一種非膠原蛋白，在維持軟骨完整性及軟骨代謝方面有重要作用，其在正常人群血清中含量非常低，如果關(guān)節(jié)軟骨有損傷時，COMP就釋放出來，入關(guān)節(jié)腔，進(jìn)而入血液，因此當(dāng)血清COMP水平異常提示關(guān)節(jié)軟骨有損傷。正常骨組織中包括骨基質(zhì)和骨細(xì)胞，骨細(xì)胞又由破骨細(xì)胞(OC)、成骨細(xì)胞(OB)及成骨細(xì)胞衍生骨細(xì)胞組成，正常骨代謝就是成骨細(xì)胞漸漸形成新骨而破骨細(xì)胞漸漸吸收舊骨的過程，骨形成和骨吸收在正常情況下處于平衡狀態(tài)，這種平衡如果因某些原因被打破，就導(dǎo)致骨量變化、骨質(zhì)硬化或骨質(zhì)疏松等癥狀[6]。

表2 兩組治療前后COMP、BALP、TRACP-5b、OPN水平比較

表3 兩組治療前后CRP、ESR比較

阿侖膦酸鈉屬于一種二膦酸鹽，目前為治療OP一線藥物，其主要功能誘導(dǎo)OC凋亡，抑制OC骨吸收，也可以減慢OC前體細(xì)胞成熟。也有研究發(fā)現(xiàn)，其也可以作用于OB，對成骨細(xì)胞有促進(jìn)作用。Manzon等[7]對大鼠的頭蓋骨的OB研究中認(rèn)為，阿侖膦酸鈉能激活ERKS誘導(dǎo)OB增殖與分化，同時也可以抑制炎性細(xì)胞因子發(fā)揮作用。

OPN是一種分泌型臨床化糖蛋白，由OC、OB、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等合成及分泌。一般認(rèn)為，OPN能夠和OC膜上的整合素avβ3相結(jié)合，促進(jìn)OC極化，活化絡(luò)氨酸激酶，使OC形成皺褶緣，促進(jìn)OC骨吸收。另外，OPN也是一種促炎性細(xì)胞因子，抑制Th2的免疫應(yīng)答，促進(jìn)Th1的免疫應(yīng)答，也有些炎癥因子使OPN表達(dá)有所升高，使其在多種免疫性疾病中有高表達(dá)。何丁文等[8]研究認(rèn)為，OPN可以加快軟骨細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者因大量炎性細(xì)胞使OPN表達(dá)明顯升高，促使OC的活性增強(qiáng)，OB的活性就相對減弱，治療后兩組OPN均下降，可能是因炎性細(xì)胞下降所致。觀察組治療后炎性指標(biāo)(CRP、ESR)下降更明顯，提示阿侖膦酸鈉，有降低炎性指標(biāo)及OPN水平的作用。

BALP具有特異性，為OB所分泌、合成，是骨轉(zhuǎn)換、形成的常用評價指標(biāo)，主要在骨骼的骨化部位集中。管明強(qiáng)[9]研究顯示，AS患者血清BALP水平會明顯升高，也有AS患者血清BALP水平和正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組在治療后BALP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示阿侖膦酸鈉對BALP的影響不明顯，和李艷霞[3]的研究結(jié)果一致。

OC為TRACP-5b主要的來源，TRACP-5b不受進(jìn)食、肝腎疾病等因素的影響，有研究證實[10]，血清中TRACP-5b水平可以反映OC活性，同時也能夠了解骨吸收情況。AS患者TRACP-5b水平明顯升高，出現(xiàn)OC活性和骨吸收均增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TRACP-5b水平明顯低于對照組治療后，提示阿侖膦酸鈉能夠抑制骨吸收及OC的活性，從而增加療效，在周沛然等[11]的研究中也證實了這一點(diǎn)。

綜上所述，阿侖膦酸鈉在AS治療中，能夠抑制患者骨吸收和軟骨破壞，使AS患者的骨及軟骨代謝異常得以改善，在病情控制中起到一定作用。