臨床藥師參與1例疑似亞胺培南/西司他丁致幻覺患者的藥學監護

趙玖玲，蘇丹，沈愛宗

(1. 滁州市第一人民醫院藥劑科，安徽 滁州 239000；2.中國科學技術大學附屬第一醫院藥劑科，安徽 合肥 230001)

重癥急性胰腺炎致死率極高且發病率逐年上升。33.3%～49.1%急性胰腺炎的死亡患者死于感染，因此，除針對胰腺炎的治療外，還應積極抗感染治療[1]。亞胺培南/西司他丁對需氧、厭氧菌均有很強的抗菌作用，抗菌譜幾乎包括所有臨床常見的病原菌。隨著亞胺培南/西司他丁的廣泛應用，其被報道的精神異常等異常癥狀也逐漸增多[2-3]。現對一例重癥急性胰腺炎患者使用亞胺培南/西司他丁導致幻覺的病例進行分析，以其藥害事件發生機制及處理措施為切入點，同時對亞胺培南/西司他丁藥物治療加強藥學監護，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 病史摘要

男性，82歲，56 kg，吸煙60年，20支/天，飲白酒 2兩/天。高血壓病史15年，長期使用卡托普利片25 mg，口服，每天3次，控制血壓。因“上腹部疼痛3天”入院。患者3天前突發上腹部持續性鈍痛，伴腹脹、肛門排氣減少，予以頭孢曲松2 g，靜脈滴注，每24 h 1次，抗感染、補液等治療后腹痛稍緩解，但腹脹仍持續加重，心率增快，為進一步診治收入普外科。

入院后查血淀粉酶442 IU·L-1，尿淀粉酶3 367 IU·L-1，尿酸(CA) 1.91 mmol·L-1，尿素氮(BUN) 14.80 mmol·L-1，肌酐(SCr) 111.00 umol·L-1，白蛋白(ALB) 28.9 g·L-1。腹部CT檢查示：急性胰腺炎、胰周積液。查體：腹部膨隆，左上腹壓痛、肝區叩擊痛陽性，腸鳴音減弱，T 36.5 ℃，P 131次/分，R 21次/分，BP 146/83 mmHg。

入院診斷：急性胰腺炎、高血壓病。

出院診斷：急性重癥胰腺炎伴胰周積液、雙側胸腔積液、低蛋白血癥、高血壓病、糖尿病。入院后血常規檢查：WBC 9.5×109·L-1，N 0.874，T 40.5 ℃，送檢雙份血培養，予以注射用亞胺培南/西司他丁鈉1 g微泵維持，每8 h 1次，抗感染治療，同時給予胃腸減壓、泮托拉唑抑酸、奧曲肽抑酶、還原型谷胱甘肽保肝、復方氨基酸注射液[18AA-2]營養支持等治療。7月6日T 38.7 ℃，WBC 8.62×109·L-1，N 0.826，SCr 66.30 μmol·L-1；淀粉酶(AMY) 46.0 IU·L-1；尿淀粉酶(UAMY) 62.0 IU·L-1，彩超示：急性胰腺炎，少量胸腔積液、腹腔積液；CT示：急性胰腺炎、胰周積液、兩肺炎癥、雙側胸腔積液；醫師調整抗菌藥物為注射用亞胺培南/西司他丁鈉1 g靜脈滴注，每6 h 1次微泵維持抗感染治療，7月7日WBC 19.46×109·L-1，N 0.889，患者出現幻覺、煩躁、胡言亂語等癥狀。臨床藥師考慮為亞胺培南/西司他丁引起，但感染控制不佳，建議換用美羅培南，臨床醫師未采納。7月10日患者昏迷、呼之不應，立即行MRI提示多灶性腔隙性腦梗死、腦白質脫髓鞘病變、腦萎縮。7月12日血培養陰性，SCr 55 μmol·L-1，WBC 16.17×109·L-1，中性粒細胞計數(NEUT)0.878， C-反應蛋白(CRP) 130 mg·L-1，血小板壓積(PCT) 1.11 μg·L-1，ALB 29.0 g·L-1，醫師采納藥師建議，予以美羅培南1 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注(2～3 h)，每8 h一次同時聯合鹽酸萬古霉素0.5 g靜脈滴注，每12 h 1次，抗感染治療，并監測萬古霉素谷濃度。7月14日患者幻覺逐漸消失、神志清醒，萬古霉素血漿濃度測定5.86 mg·L-1，臨床藥師建議萬古霉素增加給藥頻次。7月20日血常規：WBC 17.73×109·L-1，N 0.871，彩超示：胰頭部位低回聲區(考慮局部積液可能)；調整注射用鹽酸萬古霉素為1 g，靜脈滴注，每12 h 1次，同時降階梯為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注，每8 h 1次。7月25日患者T 37.1 ℃，萬古霉素血漿濃度測定9.72 mg·L-1，WBC 10.06×109·L-1，N 0.708?；颊呱裰厩逍眩丛俪霈F幻覺，生命體征平穩，回當地醫院繼續治療。

2 討論

2.1亞胺培南/西司他丁與幻覺的關聯性評價患者既往無精神疾病史，臨床藥師分析患者的用藥史，整個住院期間始終應用的藥品為還原型谷胱甘肽、泮托拉唑、奧曲肽、復方氨基酸注射液[18AA-2]，故可以排除這些藥品的導致幻覺可能。唯一改變患者的治療是亞胺培南/西司他丁的劑量變化，這被考慮為幻覺的可能誘因。亞胺培南/西司他丁所致的神經毒性主要表現為癲癇發作、幻聽、幻覺、肌肉震顫等[4]。歐洲藥品質量管理局批準的包裝說明指出，亞胺培南/西司他丁引起幻覺的發生率在0.1%至1%之間。世界衛生組織國際藥物監測合作中心發布的412份報告顯示了精神疾病與亞胺培南/西司他丁之間的因果關系；在亞胺培南/西司他丁導致的精神障礙中，最常見的是妄想(包括混亂)，其次是思維和感知障礙(包括視覺、聽覺或混合幻覺)[5]。亞胺培南/西司他丁停藥，換用美羅陪南后，患者恢復清醒且幻覺消失。

重癥急性胰腺炎患者可出現胰性腦病，其精神神經癥狀亦可表現為心動過速、煩躁不安、幻覺、意識模糊、昏迷等[6]。MRI可見腦室周圍和基底節區腦組織水腫、脫髓鞘及部分腦白質信號異常[7]。該患者入院時心率增快，病程中出現幻覺、煩躁、胡言亂語等癥狀，且MRI提示腦白質脫髓鞘病變，因此不能完全排除疾病因素。

依據Naranjo法評分，臨床藥師結合患者信息評分為5分，亞胺培南/西司他丁可能是幻覺產生的罪魁禍首。

2.2亞胺培南/西司他丁誘發精神疾病的機制亞胺培南/西司他丁誘發幻聽、幻視等精神疾病有以下幾種可能的機制：抗生素的血藥濃度達到有毒水平，抗生素的抗炎特性可能抑制前列腺素E-2，特定抗生素對γ-氨基丁酸(GABA)的拮抗作用和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能減退，后兩者作為精神分裂癥基因的基礎已被討論[8]。亞胺培南與GABA受體的親和力最強，遠高于美羅培南與GABA受體的親和力，而且美羅培南C2位為二甲基胺?；量┩榱蜴I，堿性弱，所以美羅培南神經毒性發生率較低，這一點在文獻[9]及相關研究[10-11]中均得到了驗證。

2.3亞胺培南/西司他丁引起幻覺的危險因素

2.3.1藥物因素 評估患者潛在神經毒性需考慮的因素包括藥物劑量、并用藥物、合并癥和患者生理狀態等[12]。亞胺培南/西司他丁說明書中推薦的最高日劑量不得超過50 mg·kg-1或者4 g，兩者中擇較低劑量使用。本例患者體重56 kg，據此日劑量以2.8 g為限。患者7月6日肌酐清除率約為60.15 mL·min-1，按照說明書提示劑量應為0.75 g(以亞胺培南計)，靜脈滴注，每8 h 1次，同時體重低于70 kg時劑量應按比例進一步減低，據此給予患者藥物劑量0.5 g(以亞胺培南計)，靜脈滴注，每8 h 1次較合適。而實際給藥劑量為亞胺培/南西司他丁1 g，靜脈滴注，每6 h 1次，日劑量超過患者的耐受極量，這是該患者出現幻覺的主要原因。

2.3.2年齡因素 老年人的生理、病理狀態使藥物在體內的PK/PD發生改變，其中最重要的影響因素是腎功能的下降，其次肝臟代謝能力減退。細胞色素P450酶代謝能力下降會增加藥物的毒性，老年人血清白蛋白水平的降低亦會對游離藥物的藥動學特征產生影響[13]?；颊?2歲，入院時肌酐清除率約為35.9 mL·min-1，發生幻覺當天肌酐清除率約為60.15 mL·min-1，表明患者腎功能減退；年齡74歲；多次生化提示ALB低于正常值；這些危險因素可增加患者使用亞胺培南/西司他丁誘發幻覺的風險。

2.4亞胺培南/西司他丁導致幻覺的處理措施與藥學監護

2.4.1處理措施 亞胺培南/西司他丁導致幻覺與給藥劑量密切相關，因此高齡、腎功能減退及合并用藥等特殊人群需嚴格按照說明書推薦的藥物劑量進行用藥。老年人亞胺培南/西司他丁的清除率下降，用藥時可采用成人用量的1/2～2/3，療效不佳時不可一直加量，以免引起藥害事件。如果患者出現不能耐受的幻覺，可暫停亞胺培南/西司他丁或改用其他類敏感藥物；若治療需要，則可更換為美羅培南抗感染治療；若患者癥狀持續加重或不能緩解，需針對精神疾病治療。

2.4.2藥學監護 亞胺培南/西司他丁使用時需密切關注：(1)使用前應詢問患者是否有CNS疾病史；(2)亞胺培南/西司他丁的療效主要取決于T>MIC，40% T>MIC可顯示殺菌效果，而20% T>MIC則提供抑菌效果[14]。國內外薈萃分析均顯示[15-16]，延長美羅培南和亞胺培南的輸注時間較傳統間歇給藥可提高病原學清除率。故在治療重癥感染時，必須強調足夠的亞胺培南用藥劑量、足夠短的給藥間隔時間和足夠長的給藥時間(如使用輸液泵)，但不宜超過最大給藥劑量；(3)個體化給藥。腎功能不全患者應根據肌酐清除率調整劑量，如延長給藥間隔時間或減少用藥劑量；(4)療程不宜過長。亞胺培南/西司他丁對嗜麥芽窄食單胞菌幾乎不敏感[17]，亞胺培南/西司他丁的長期使用與洋蔥伯克霍爾德菌、嗜麥芽窄食單胞菌等耐藥菌的產生密切相關，因此抗感染治療有效時應積極降階梯治療；(5)一旦發生藥害事件應權衡利弊，如必須使用可換用中樞神經系統影響較小的美羅培南繼續抗感染，并對癥支持治療。此外，還需注意藥物相互作用：碳青霉烯類抗菌藥物可導致丙戊酸鈉的血藥濃度低于治療濃度，增加癲癇發作風險，因此不推薦與丙戊酸鈉聯合應用。