成人特發性膜性腎病66例

黃珍珍，任偉，陳薇，方媛

(安徽省立醫院腎內科，安徽 合肥 230001)

特發性膜性腎病(IMN)是一種器官特異性自身免疫性疾病，以免疫復合物沿腎小球基底膜(GBM)上皮細胞下形成和GBM彌漫增厚為病理特征。IMN也是導致成人腎病綜合征的主要原因之一，雖然約35%患者可獲得完全或部分緩解，但仍有40%的患者發病約10年后進展至終末期腎臟病(ESRD)[1-2]，從而需要腎臟替代治療。本研究總結66例成人IMN的臨床特征、病理特點、治療療效并進行預后分析，以為進一步探討IMN的診治和預后評估提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年1月至2015年12月安徽省立醫院腎內科住院經臨床及腎活檢病理確診為IMN患者共66例，排除乙型肝炎、系統性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、病毒感染及藥物等導致的繼發性膜性腎病，年齡≥16歲，有完整的臨床、病理和實驗室檢查資料，隨訪時間超過1年。本研究符合倫理學原則，患者均簽署知情同意書。

1.2資料收集(1) 收集患者臨床資料和實驗室檢查數據，包括性別、年齡、血壓、血脂、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清白蛋白(ALB)、尿常規、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)，并根據MDRD公式測估算腎小球濾過率(eGFR)。(2)所有患者腎臟病理行光鏡、免疫熒光鏡及電鏡檢查，結果參照Ehrenreich-churg分期標準[3]將IMN分為4期(Ⅰ～Ⅳ期)。

1.3治療方法(1) 保守治療：僅口服ACEI/ARB類藥物，不用激素或免疫抑制劑，輔以抗凝、調脂治療；(2)單用激素(P)治療：口服潑尼松[0.5～1.0 mg·kg-1·d-1]，或口服相當劑量的甲潑尼龍；(3) 激素(用法同前)聯合其他免疫抑制劑治療：包括激素+環磷酰胺(CTX)、激素+他克莫司(FK506)、激素+來氟米特、激素+嗎替麥考酚酯(MMF)、激素+雷公藤多苷(TW)。

1.4臨床轉歸判定標準[4-5](1) 完全緩解(complete remission，CR)：尿蛋白定性陰性；或24 h Upro<0.3 g；或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300 mg·g-1，SCr正常，ALB>35 g·L-1。(2) 部分緩解(partial remission，PR)：24 h Upro>0.3 g ，但<3.5 g；或uPCR在300～3 500 mg·g-1；或24 h Upro比基線水平下降50%且SCr 正常或較基線水平上升<20%。(3)未緩解(no remission，NR)：持續24 h Upro>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。(3)復發：經治療后緩解的患者重新出現24 h Upro>3.5 g，或uPCR>3 500 mg·g-1。

1.5隨訪以腎活檢日為隨訪起點，以最后一次門診或腎功能惡化(eGFR<30 mL·min-1)或臨床死亡或2017年1月31日為隨訪終點，隨訪時間大于1年，隨訪過程中記錄患者實驗室檢查數據、治療方案、療效，并進行分析。

2 結果

2.1臨床資料(1)66例患者中，男34例，女32例，男女比例1.06 ∶1。起病年齡(47.0±15.4)歲，范圍為18～74歲，其中年齡≥60歲16例(24.2%)，40～59歲31例(47.0%)，<40歲19例(28.8%)。腎活檢時病程1周至10年，中位數6.0個月。(2)就診時臨床診斷為腎病綜合征56例(84.9%)，慢性腎小球腎炎10例(15.1%)，所有患者腎活檢時均有蛋白尿，24 h Upro 0.98～14.59 g，中位數5.25 g，其中達腎病范圍蛋白尿者57例(86.4%)；伴鏡下血尿15例(22.7%)，合并糖尿病15例(22.7%)，伴高血壓21例(31.8%)，伴乙肝病毒攜帶者3例(4.5%)，合并左腎靜脈壓迫綜合征3例(4.5%)。腎活檢時SCr升高者6例(9.1%)，腎功能明顯下降(eGFR<60 mL·min-1)者13例(19.7%)。(3)將不同年齡段的IMN患者的臨床指標進行分析，發現與<40歲組比較，60歲以上年齡組血膽固醇水平最高，高血壓發生率也更高，60歲以上年齡組eGFR和血ALB水平也最低，差異有統計學意義(均P<0.05)；各年齡組間性別、腎活檢前病程、血尿發生率、24 h Upro水平、SCr、BUN和三酰甘油指標均差異無統計學意義。見表1。(4)將不同性別的IMN患者的臨床指標進行分析，發現在男性組SCr和24 h Upro顯著高于女性組，差異有統計學意義(P<0.01)；但兩組間年齡、病程、腎病綜合征臨床表現、高血壓和血尿發生率、ALB、eGFR、BUN、膽固醇及三酰甘油指標比較差異無統計學意義。見表2。

2.2腎活檢病理指標(1)本研究中66例IMN患者的病理分期以Ⅰ、Ⅱ期為主，占93.9%，其中Ⅰ期10例(15.1%)，Ⅱ期52例(78.8%)，Ⅲ期4例(6.1%)，未收集到Ⅳ期患者。免疫熒光下可見免疫復合物沉積主要為IgG和C3(分別占100%、89.39%)，其次為IgM、C1q、IgA(分別占83.33%、18.18%、13.64%)，均呈細顆粒狀沿毛細血管襻彌漫性、球性分布。(2)不同腎小球病理分期在不同年齡組間差異無統計學意義。見圖1。將不同年齡段IMN患者病理指標比較，不同年齡組間腎小管間質病變和腎小血管病變發生率差異有統計學意義(P<0.05)，隨著年齡增加上述病理改變更多見；但各組間系膜增生、球性或節段性腎小球硬化病理改變比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。(3)不同腎小球病理分期在不同性別組間差異無統計學意義。見圖2。將不同性別IMN患者病理指標比較，發現系膜增生、球性或節段性腎小球硬化、腎小血管病變及腎小管間質病變發生率在不同性別組之間差異無統計學意義。見表4。

表1 不同年齡段IMN患者臨床指標比

表2 不同性別IMN患者臨床指標比較

圖1 不同年齡組腎小球病理分期分布

圖2 不同性別組腎小球病理分期分布

組別例數系膜增生腎小管間質病變腎小血管病變球性或節段性腎小球硬化<40歲193(15.8)9(47.3)6(31.6)6(31.6)40^<60歲317(22.6)18(58.1)11(35.5)14(45.2)≥60歲165(31.3)14(87.5)11(68.8)5(31.3) χ2值1.1836.3546.0661.752P值0.1430.0420.0480.416

表4 不同性別IMN患者病理指標比較/例(%)

2.3療效比較(1)66例患者，平均隨訪時間(13.1±8.0)個月，隨訪過程中完全緩解(CR)26例(39.4%)，部分緩解(PR)19例(28.8%)，未緩解(NR)21例(31.8%)，總緩解率達68.2%。8例(12.1%)患者出現Scr升高，1例因進展至ESRD行維持性血液透析治療，1例患者因并發重癥肺炎死亡。全部患者中，1例未應用激素或免疫抑制劑治療，僅服用ACEI藥物，并且觀察半年后自發緩解；其余65例均接受糖皮質激素(P)或P聯合CTX及其他免疫抑制劑治療。(2)按性別分組，發現不同性別IMN患者療效之間差異無統計學意義。見表5。(3)按年齡段分組，從表6可見，IMN患者療效在各年齡組間差異無統計學意義。(4)所有患者中，除1例自發緩解外，其他65例中，7例單純激素治療，激素聯合CTX治療40例，激素聯合其他免疫抑制劑治療18例。其他免疫抑制劑包括2例FK506、4例來氟米特、8例MMF和4例TW，各種不同治療方案的治療緩解率差異無統計學意義(P=0.521)。見表7。

表5 不同性別組IMN患者療效比較

表6 不同年齡段IMN患者療效比較

表7 不同治療方案IMN患者療效比較

注：P激素；CTX環磷酰胺

3 討論

在膜性腎病患者中有1/3是由于一些其他潛在疾病導致的，如惡性腫瘤、感染或系統性疾病等，還有接近2/3的患者并沒有上述潛在的原因，這些患者被認為是IMN[6]。在過去的10多年里，人們做了大量關于IMN分子學基礎的研究，并且在成人和兒童中發現了幾種IMN的抗原和易感基因。這些開創性的研究結果進一步表明IMN是一種少見的非炎癥性的器官特異性自身免疫性疾病，腎小球足細胞是該非炎性抗體介導過程中的主要靶目標，上皮下免疫復合物的形成可引起局部補體激活和腎小球足細胞損傷[7]，從而產生蛋白尿。研究顯示通過積極治療并減輕IMN患者蛋白尿能改善這些患者的預后，提高腎臟存活率[8-10]。本研究選取66例經腎活檢病理確診的IMN患者，觀察了其臨床和病理特點，并按不同年齡段和性別進行比較，另外還分析了對其治療效果可能有影響的因素。

有研究顯示，IMN多見于30歲以上人群[11]，患者男女比例的報道雖不完全一致，但大多為男性患病率高于女性。本研究觀察到，IMN以男性相對多見，發病年齡集中在40～59歲年齡段，本組觀察結果與上述報道相近。并且本組66例患者均為鏡下血尿，無肉眼血尿，在IMN患者中血尿發生率占22.7%，略低于劉春鳳等[12]研究報道，考慮可能與本研究病例數較少、腎活檢時對于伴有血尿病人的指征把握嚴格及地域差異有關。本研究發現，隨著年齡的增長，IMN患者血清白蛋白和eGFR水平更低，高血壓的發生率也更高；與女性相比，男性患者的尿蛋白量和血肌酐、尿素氮水平更高，但eGFR無明顯差異，以上結果與先前的研究基本一致[12-14]。

IMN以免疫復合物沿GBM上皮細胞下形成和GBM彌漫增厚為病理特征，系膜區多正常，硬化性病變較少見，腎小管-間質早期基本正常，晚期可見小管萎縮、間質纖維化等。本組IMN以Ⅰ期、Ⅱ期多見，系膜區病理改變少見，與膜性腎病一般病理改變相符。考慮IMN早期因足細胞損傷、基底膜改變引起大量蛋白尿、浮腫癥狀顯著，促使患者就診，從而結果中I期和II期IMN較多。本組中以性別分層結果顯示，男性IMN患者系膜增生、腎小管間質病變、腎小血管病變和球性或節段性腎小球硬化的腎臟病理損傷發生率比女性相對多見，但兩組間差異無統計學意義；隨著年齡增加IMN患者腎臟病理損害更嚴重，其中60歲以上IMN患者腎小管間質病變和腎小血管損害更常見，且主要表現為腎小管細胞變性，灶狀萎縮以及腎小動脈管壁增厚和管腔狹窄，分析與隨著年齡增加高血壓和糖尿病發病率升高有關。有研究[15]認為腎小管間質損傷和腎小血管病變是IMN預后不良的相關因素，故往往老年IMN患者預后相對較差，臨床更應重視早期對于年齡大患者采取干預措施。

由于IMN疾病進展的不均質性和目前臨床尚缺乏非常可靠的可用于診斷、預測、評估治療價值的生物標志物[16]，導致目前對于該病的治療方案一直具有爭議、未能完全統一[17]。但近年來，對于IMN的管理已經有了明顯改進，如使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)阻斷劑減少尿蛋白和嚴格控制血壓在臨床上被廣泛采納，并且在免疫抑制治療方面也有顯著的進展。如Cortazar等[18]最近報道了15例IMN患者，給予激素聯合利妥昔單抗和小劑量環磷酰胺治療，12個月后93%得到完全緩解。Li等[19]報道的研究表明采用激素聯合靜脈環磷酰胺沖擊治療6個月后82.4%的IMN患者獲得完全或部分緩解。本組研究除1例IMN患者保守治療自發緩解外，其余65例患者中，最終7例單純激素治療，40例激素聯合靜脈環磷酰胺沖擊治療，18例激素聯合其他免疫抑制劑治療，各方案臨床緩解率分別為57.1%、65.0%、77.8%，統計分析顯示本研究不同治療方案間的療效差異不顯著，有待于擴大樣本量進一步證實該研究結果，并應繼續詳細研究每種不同的免疫抑制劑治療方案的療效比較。但上述結果提示本研究緩解率接近于先前的相關報道，故提示激素聯合環磷酰胺或其他免疫抑制劑治療均是值得臨床推薦的。有研究報道，使用RASS阻斷劑的IMN患者發生自發緩解的可能性更高[20]。國內學者也提出，非腎病范圍蛋白尿可應用RASS阻斷劑觀察保守治療。2012年KDIGO指南也建議IMN患者在給予半年的降壓和降蛋白尿觀察期后，蛋白尿無下降趨時才考慮加用激素或免疫抑制劑治療。本組研究僅1例患者保守治療，分析與本組病例腎活檢時發病病程已較長，有些病例來就診時臨床表現嚴重，或已經給予激素或免疫抑制劑治療，還有部分患者在腎活檢時已出現腎小球濾過率的下降，故為防止腎功能惡化、防止出現嚴重并發癥，因此多數病例都給予了積極治療。但鑒于環磷酰胺的性腺毒性和其他免疫抑制的藥物不良反應，以及患者對于藥物副作用耐受差異和經濟承受能力不同，故免疫抑制劑的選擇是依據病情個體化制定的。