MRI紋理分析鑒別診斷肝硬化背景下小肝癌與增生結節

鐘 熹，湯日杰，李建生，盧斌貴，楊佩瑜，陳志軍，尹進學(廣州醫科大學附屬腫瘤醫院放射科，廣東 廣州 510095)

原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是常見的惡性腫瘤之一，病死率僅次于肺癌和胃癌[1]。肝硬化是HCC的主要危險因素，約80%的HCC發生于肝硬化背景下，由肝硬化再生結節、不典型增生結節(dysplastic nodules, DN)逐步發展為小肝癌(small hepatocellular carcinoma, sHCC；最大徑≤3 cm)。在肝硬化結節的分化演變過程中，DN與sHCC的影像學表現存在重疊，缺乏特異性血管強化征象時，常規MRI難以鑒別[2-3]。MR圖像紋理分析可定量分析圖像灰階分布特征、像素間關系和空間特征等，不依賴于影像學醫師的主觀因素及臨床經驗，可提供大量肉眼無法識別的圖像客觀信息[4-7]。本研究探討常規MRI紋理分析鑒別診斷肝硬化背景下sHCC與DN的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2017年7月我院52例經手術病理證實為肝硬化合并結節患者，男35例，女17例，年齡35～81歲，平均(44.9±10.5)歲；乙型肝炎后肝硬化44例，丙型肝炎后肝硬化6例，酒精性肝硬化1例，病因不明1例。52例中，sHCC 33例，男23例，女10例，年齡35～78歲，平均(46.3±11.5)歲，其中29例單發病灶，4例為多發病灶，共37個病灶，最大徑1.01～3.00 cm，平均(2.23±0.48)cm；DN 19例，男11例，女8例，年齡39～81歲，平均(43.9±10.3)歲，其中15例單發病灶，4例為多發病灶，共23個病灶，最大徑1.12～2.89 cm，平均(2.04±0.43)cm。納入標準：①經手術病理證實為HCC且單發病灶(1 cm≤最大徑≤3 cm)或2個病灶最大徑之和≤3 cm(單個病灶最大徑≥1 cm)，合并肝硬化；②經手術病理證實為肝硬化不典型DN，未見癌細胞浸潤，1 cm≤病灶最大徑≤3 cm；③術前1周內接受MR檢查，圖像無明顯偽影。排除標準：①MR檢查前曾接受介入或射頻消融治療；②肝結節最大徑>3 cm或2個病灶最大徑之和>3 cm；③手術病理無肝硬化證據。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieve 1.5T超導型MR掃描儀，體部相控陣線圈。掃描序列及參數：軸位T1W，TR 220 ms，TE 5.3 ms，FOV 42 cm×42 cm，NEX 2；T2W，TR 1 600 ms，TE 100 ms，FOV 42 cm×42 cm，NEX 2；頻譜衰減反轉恢復(spectral attenuated inversion-recovery, SPAIR)T2W，TR 1 600 ms，TE 70 ms，FOV 42 cm×42 cm，NEX 2。T1W動態增強采用三維高分辨各向同性容積成像(enhanced T1W high resolution isotropic volume examination, e-thrive)，TR 5.14 ms，TE 2.30 ms，層厚5 mm，層間距2.50 mm，FOV 40 cm ×36 cm，矩陣288×192。對比劑采用Gd-DTPA，流率2 ml/s，劑量0.1 ml/kg體質量，靜脈高壓注射后行動脈期(18～30 s)、靜脈期(50～60 s)、平衡期(約3 min)DCE-MRI。后行軸位和冠狀位T1W延遲掃描(參數同平掃)。

1.3 圖像分析 由2名副主任醫師共同選出病灶的最大層面，意見不一時經協商達成共識，并由其中1名醫師獨立進行圖像紋理分析。由另外2名分別具有8年和10年以上MRI診斷經驗的醫師在不知病理結果和紋理分析結果的情況下共同分析所有圖像,并做出診斷，意見有分歧時經協商達成一致。

1.3.1 ROI選擇 在PACS工作站將MR圖像以“Dicom”格式導出，以MaZda軟件(Version4.6，http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)對圖像進行紋理分析。參考增強T1WI，選擇病灶顯示最清晰的層面，于T2WI，T1WI，SPAIR T2WI和增強T1WI上手動勾畫ROI，使其包含全部病灶，不避開囊變、出血、鈣化等(圖1)，使各序列ROI盡量保持一致，分析其紋理特征。

1.3.2 紋理特征提取 對圖像進行灰度標準化，隨后提取6種統計學紋理特征，包括直方圖、灰度共生矩陣(gray-levelco-occurrencematrix, GLCM)、游程檢驗(run-lengthmatrix, RUN)、絕對梯度(absolute gradient, GRA)、自回歸模型(uto-regressive model, ARM)及小波轉換(waveletsransform, WAV)，共279個相關參數(表1)。

圖1 MaZda軟件中ROI測量示意圖，軸位T2WI，病理診斷為sHCC

1.3.3 紋理特征選擇 選擇MaZda軟件能夠提供的3種特征，即Fisher系數(Fisher coefficient， Fisher)、分類錯誤概率聯合平均相關系數(probability of classification error and average correlation coefcient, POE+ACC)及交互信息(mutual information measure, MI)；每種方法自動選擇10個最有鑒別意義的特征參數，Fisher、POE+ACC及MI聯合應用(combination of Fisher，POE+ACC and MI， FPM)共提供30個最佳紋理特征參數用于分類。

1.3.4 紋理特征分類 采用MaZda軟件B11模塊提供的原始數據分析(raw data analysis, RDA)、主要成分分析(principal component analysis, PCA)、線性判別分析(linear discriminant analysis, LDA)、非線性判別分析non-linear discriminant analysis, NDA)對所選擇的各序列紋理特征參數進行分類分析，4種不同序列鑒別sHCC與DN的結果以誤判率的形式表示。誤判率越小，提示該序列對sHCC與DN的辨識度越高，所蘊含的鑒別兩者的紋理特征越多。

1.4 統計學分析 采用SPSS 17.0統計分析軟件。以病理結果為金標準，計算醫師的誤判率，并采用χ2檢驗比較其與MaZda軟件分析結果的差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 MaZda(Version4.6)提供的6種紋理特征的相關參數

2 結果

52例共發現60個病灶。鑒別sHCC與DN的紋理特征參數主要取自T2WI，其次是SPAIR T2WI，T1WI包含的紋理特征最少(表2)。采用MaZda軟件鑒別sHCC與DN的誤判率最低為8.33%(5/60)，在T2WI中出現2次，在SPAIR T2WI、T1WI和增強T1WI中的最小誤判率分別為10.00%(6/60)、15.00%(9/60)和13.33%(8/60)。4種圖像中，最低誤判率僅T2WI一次為POE+ACC聯合NDA分類方法的結果，其余均為FPM聯合NDA進行分類的結果。

T2WI中，紋理特征選擇方法中，FPM的誤判率(8.33%～26.67%)均低于MI(20.00%～38.33%)、Fisher(18.33%～41.67%)和POE+ACC(8.33%～40.00%)。紋理特征分類方法中，NDA鑒別sHCC與DN的誤判率(8.33%～20.00%)低于RDA(26.67%～41.67%)、PCA(28.33%～43.33%)和LDA(21.67%～45.00%)。

影像醫師將8個sHCC病灶錯判為DN、6個DN病灶錯判為sHCC，誤判率為23.33%(14/60)，高于紋理分析(8.33%，5/60；χ2=58.73，P=0.002)。

3 討論

肝硬化背景下發生sHCC是一個動態、復雜的逐步分化演變過程，通常由肝內再生結節向低級別DN發展，再至高級別DN(交界性)，最終惡變為HCC。上述不同類型結節的影像學表現部分互相重疊[2-3]。目前影像學多依據CT和MRI多期動態增強掃描來鑒別sHCC與DN，以典型血管強化征象(動脈期早期強化，門靜脈期廓清)診斷HCC的特異度較高，但敏感度較低[8]。部分sHCC由于動脈新生血管未完全形成或發育不良而并不具備典型的血管強化征象，易被誤診為肝硬化DN。肝特異性對比劑釓塞酸二鈉的應用，使sHCC的檢出率和診斷符合率顯著提高[9-10]；但其價格昂貴，且取得具有診斷效能的肝膽期圖像需要延遲20 min，導致臨床應用受限。

表2 不同MR序列4種紋理特征選擇方法(Fisher、POE+ACC、MI、FPM)對sHCC與DN的誤判率[%(個)，n=60]

紋理分析不依賴于醫師的主觀因素及臨床經驗，通過定量分析圖像的灰階分布特征、像素間關系和空間特征而提供客觀信息[4]。惡性腫瘤具有“異質性”的生物學行為特征，與良性病變相比，其圖像紋理常雜亂無章、分布不均勻。MRI紋理分析反映定量紋理參數的差異，已廣泛應用于鑒別診斷良惡性腫瘤及評估惡性腫瘤的放化療效果[5-7]。Bahl等[11]發現基于增強MRI的定量紋理分析能準確、無創地評估肝纖維化分級，且敏感度、特異度和準確率分別為91.9%、83.9%和88.2%。Li等[12]提出脂肪抑制T2WI紋理分析可鑒別肝癌、肝血管瘤和轉移瘤。

本研究發現，采用常規序列紋理分析鑒別肝硬化背景下sHCC與DN的誤判率可低至8.33%(5/60)，低于影像醫師的誤判率23.33%(14/60)，提示紋理分析可作為鑒別診斷良惡性肝硬化結節的補充工具。本研究結果顯示，與常規及增強T1WI相比，T2WI的誤判率最低，提示T2WI蘊含更多具有鑒別sHCC與DN的紋理特征，與既往研究[6，13-14]結果相符，這可能與T2WI的TE相對較長、組織間的對比度較好有關。既往研究[12]認為SPAIR T2WI顯示肝內病灶的邊界較T2WI更為清晰，且SPAIR T2WI紋理分析可用于鑒別肝血管瘤、肝轉移瘤與HCC。本研究發現SPAIR T2WI紋理分析鑒別sHCC與DN的誤判率高于T2WI，其原因可能在于部分sHCC、DN病灶合并脂肪變性，且SPAIR T2WI可致肝硬化結節灶脂肪信號丟失，從而改變了病變固有的異質性，影響紋理分析結果。本研究結果顯示，在紋理特征選擇方法中，FPM誤判率最低(8.33%～26.67%)，MI、Fisher和(POE+ACC)的誤判率相近，與FPM用于病變分類分析的紋理特征參數最多有關；在紋理特征分類方法中，NDA比LDA更有效，誤判率更低。

本研究的不足：①未提取具體的定量紋理參數進行統計學分析和診斷效能評估；②未能獲得紋理分析診斷sHCC的參考閾值和標準；③未比較低級別DN和高級別DN、高級別DN和sHCC的紋理分析差異；④DCE-MRI圖像空間分辨率較低，對比度較差，可能影響以MaZda軟件導入ROI的識別一致性，故未納入動態增強序列；⑤未比較MRI紋理分析與fMRI、普美顯增強的診斷效能；⑥手動勾畫肝結節最大切面的方法具有一定局限性。