血清鐵蛋白與老年糖尿病患者周圍神經病變的相關性研究

張 麗 吳發國 范家偉 姚 慧 王勝文

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)作為糖尿病常見的并發癥之一，是糖尿病足和無痛性截肢發生的重要原因之一。研究[1]顯示DPN在糖尿病(diabetes，DM)患者中發生率高達32.7%，嚴重影響患者生活質量。DPN一旦發生常不可逆轉，臨床尚無有效治療手段，故尋找一項簡便易篩查的指標以盡早診斷DPN是近年研究的熱點。血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)水平升高與DM的嚴重程度呈正相關，是DM發生的獨立危險因素[2]，然而，SF與DPN的相關性研究鮮見報道。本研究通過分析老年2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者的各項指標，觀察SF水平與DPN的關系，探討SF在DPN發生發展中的作用及潛在機制，為診斷及治療DPN提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2017年8月蕪湖市第二人民醫院就診的老年T2DM患者548例，其中，男性312例，女性236例，年齡61～83歲，平均(68.71±6.94)歲。根據雙下肢肌電圖檢查結果，分為非DPN組(NDPN組)與DPN組，NDPN組304例，DPN組244例。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標準[3]。DPN診斷依據2009年最新的診療規范[4]：有明確的糖尿病病史；在確診糖尿病時或之后出現神經病變；臨床癥狀和體征與DPN表現相符(以下有2項或以上者：①溫度覺異常；②尼龍絲檢查顯示足部感覺減退或消失；③振動覺異常；④踝反射消失；⑤神經傳導速度檢查提示有2項或以上減慢)。另選取同期我院健康體檢者220例作為對照組(NC組)，男性115名，女性105名，年齡60～82歲，平均(65.57±8.04)歲。排除標準：合并其他因素引起的周圍神經病變；合并低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷；近3個月手術、感染及其他處于應激狀態者；近3個月使用糖皮質激素、血管緊張素轉化酶抑制劑、硝酸酯類及鈣離子拮抗劑；合并貧血、溶血、鐵劑治療、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進。本研究所有對象知情同意且經院倫理委員會批準。

1.2 方法 記錄研究對象性別、年齡、身高、病程、體質量等一般情況,計算體質指數(body mass index，BMI)；檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、SF、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)水平；采用Beckman curteLX-20全自動生化儀測定糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平；采用放射免疫分析法測定內皮素(endothelin，ET)及一氧化氮(nitrous oxide，NO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平，所有試劑盒均由北京北免東雅生物技術研究所生產。

2 結果

2.1 一般資料與生化指標比較 除HDL-C水平外， DNP組、NDNP組和NC組各指標水平的差異均有統計學意義(P<0.05)。DNP組TC、TG、LDL-C、HBA1c、SF和ET水平均高于NDNP組和NC組，NDNP組TC、TG、LDL-C、HBA1c、SF和ET水平也均高于NC組，差異有統計學意義(P<0.05)；NC組SOD、NO水平高于DNP組和NDNP組， DNP組SOD、NO水平均低于NDNP組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對象一般資料比較

注：與NC組比較，*P<0.05；與NDPN組比較，#P<0.05

2.2 SF與HbA1c、TC、TG、ET、SOD、NO的相關性 SF與HbA1c、TC、TG、ET均成正相關(r=0.613、0.461、0.542、0.583，P<0.05)，與SOD、NO均成負相關(r=-0.432、-0.574，P<0.05)。

2.3 DPN影響因素的多因素分析 根據單因素分析結果，按照納入(α=0.05)與排除(β=0.10)標準，病程、BMI、TC、SBP、SOD、HbA1c、SF、ET和NO共9個指標進入多因素非條件logistic回歸方程，以正常為0、DPN為1,結果顯示病程、HbA1c、ET、SF、TC是DPN的危險因素(P<0.05)，而SOD、NO是DPN的保護性因素(P<0.05)。見表2。

表2 DPN影響因素的logistic回歸分析

3 討論

鐵蛋白是種中空球狀蛋白分子，具有強大的結合及儲存鐵的能力。SF被公認為是反映機體儲存鐵的標志，是判斷機體鐵缺乏或鐵超負荷的重要指標。正常個體中只有很少部分血清鐵是以非轉鐵蛋白結合鐵的形式存在，然而糖尿病患者體內這種鐵代謝平衡被打破，使得循環SF和組織因子中鐵結合位點的利用率明顯降低。而大量游離鐵的增加可導致氧化應激的發生[5]。本研究結果顯示，DPN及NDPN患者SF水平升高，提示SF可能通過誘導參與氧化應激從而導致糖尿病及DPN的發生發展。

目前普遍認為氧化應激反應和氧自由基的直接損傷是糖尿病各種并發癥發生的重要原因[6]。在DPN的發病機制中，微血管損傷病變學說[7]被廣泛接受。氧化應激反應導致血管內皮細胞和平滑肌細胞損傷、管腔狹窄，進而造成微循環障礙，神經失營養，神經脫髓鞘改變，隨著病變進展逐漸出現典型周圍神經病變癥狀[8]。另一方面，DPN的特征性病理改變主要為周圍神經軸索病變、脫髓鞘改變和滋養神經的微血管壁增厚，血管內徑變細甚至阻塞，這也從客觀上驗證了這一學說。

SOD是一種很強的氧自由基清除劑，在機體的氧化和抗氧化平衡中起著至關重要的作用。SOD水平降低可削弱對神經組織抗氧化應激的保護作用。本研究也發現，DPN組SOD水平明顯低于NDPN組和NC組，差異有統計學意義(P<0.05)，與魏劍芬等[9]的研究結果一致，同時本實驗結果顯示SF水平與SOD水平呈負相關(r=-0.432)，提示SF與氧化應激密切相關。

近年來研究[10]發現，血管活性因子NO和ET與DPN的發生密切相關。NO是重要的血管內皮舒張因子，具有擴血管作用，可使小動脈平滑肌舒張，增加周圍神經滋養動脈的血流量。氧化應激反應促使多元醇途徑激活，一氧化氮合酶活性下降。且氧自由基和晚期糖基化終末產物增多，此二者使NO滅活增加[11]。據報道[11]，DPN患者常存在NO合成和釋放障礙，而抑制NO的失活可改善糖尿病大鼠神經滋養血管的血流量，修復受損的神經功能[12]。ET是一種縮血管物質，血漿中ET水平升高被看作是血管內皮損傷的標志。本研究結果顯示，DPN組血清NO水平明顯低于NDPN組，ET水平高于NDPN組，提示微血管損傷可能與DPN的發生發展密切相關。同時本研究顯示，SF水平與ET水平呈正相關(r=0.583)，與SOD、NO水平呈負相關(r=-0.432、-0.574)，表明糖尿病患者SF水平升高，可能致使NO水平下降而ET升高，從而導致周圍神經病變癥狀。然而，本研究結果只能提示兩者間有關聯，關于SF參與DPN發病的內在機制還需進一步研究。

綜上所述，SF作為老年糖尿病患者DPN的獨立危險因素，其可能通過氧化應激參與DPN的發生發展。