手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌的臨床效果

宋　瑤　龐松強(qiáng)

前列腺癌好發(fā)于老年男性，其發(fā)病隱匿，早期癥狀不典型，多數(shù)患者臨床確診時(shí)處于中晚期，多浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[1-2]。由于前列腺癌屬于雄激素依賴性癌癥，晚期治療以去除雄激素為關(guān)鍵[3]。近年來臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)僅消除源于睪丸的睪酮，而對(duì)源于腎上腺之睪酮影響不大，其可于前列腺內(nèi)轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮，對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)有刺激作用。可見單純?nèi)?shì)干預(yù)難以完全去除雄激素，需聯(lián)合抗雄激素藥物治療，進(jìn)一步對(duì)機(jī)體雄激素活性抑制，達(dá)到促前列腺細(xì)胞凋亡的目的[4]。本研究采取手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌，效果令人滿意。報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

收集本院2010年1月至2015年12月收治的晚期前列腺癌患者95例，根據(jù)不同治療方法將其分為觀察組(n=50)與對(duì)照組(n=45)。觀察組患者年齡平均(72.46±6.25)歲；臨床分期：T3期15例，T4期35例；其中局部轉(zhuǎn)移13例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移37例。對(duì)照組患者年齡平均(73.00±6.32)歲；臨床分期：T3期14例，T4期31例；其中局部轉(zhuǎn)移13例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移32例。對(duì)比2組年齡、臨床分期、轉(zhuǎn)移情況，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2　病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前影像學(xué)檢查(肺部CT或MRI)、病理活檢證實(shí)為前列腺癌；②年齡62～81歲；③均為初診患者，無任何干預(yù)史；④患者和(或)家屬知情并簽訂治療同意書；⑤隨訪無脫落、相關(guān)資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎、心等重要臟器嚴(yán)重障礙；②合并其他惡性腫瘤；③同時(shí)多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移者；④預(yù)估生存時(shí)間<3個(gè)月；⑤用藥依從性差、骨髓抑制者；⑥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3　治療方法

觀察組采取手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療，其中手術(shù)去勢(shì)治療選擇連續(xù)硬膜外麻醉，雙側(cè)睪丸切除+附睪成形術(shù)，嚴(yán)格按照規(guī)范操作，同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成。術(shù)后第1天給予患者抗雄激素藥物干預(yù)：比卡魯胺片(CORDEN PHARMA GMBH生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100125)50 mg/次口服，1次/天。術(shù)后定期行前列腺特異性抗原(PSA)檢測(cè)，若PSA水平為0 ng/mL且穩(wěn)定2個(gè)月便能暫停用藥，若PSA水平在0.5 ng/L及以上且連續(xù)檢測(cè)3次均上升，則需重新開始用藥。對(duì)照組則給予單純抗雄激素藥物治療，比卡魯胺片50 mg/次口服，1次/天，同時(shí)行諾雷得(AstraZeneca UK Limited生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100126)3.6 mg/次皮下注射，4周1次，首次注射前1周給予比卡魯胺口服(預(yù)防雄激素太高而加重病情)。

1.4　觀察指標(biāo)

觀察記錄2組患者治療前、治療后6個(gè)月血清PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分及用藥期間不良反應(yīng)(包括性欲缺乏、骨質(zhì)疏松、貧血、潮熱等)發(fā)生率。隨訪1～5年，統(tǒng)計(jì)2組疾病無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS，終點(diǎn)為局部病灶加重，轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大或新轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)，PSA連續(xù)3次間隔14 d上升)、總生存時(shí)間(OS，終點(diǎn)為各種原因引發(fā)死亡)。Cox回歸模型分析患者年齡、轉(zhuǎn)移處數(shù)、治療前PSA、治療前Gleason評(píng)分與OS的相關(guān)性。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　治療前后PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分變化

與治療前比較，2組治療后PSA水平均明顯下降，生活質(zhì)量評(píng)分明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后PSA水平明顯低于對(duì)照組、生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分比較

2.2　用藥期間不良反應(yīng)情況

觀察組性欲缺乏發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組骨質(zhì)疏松、潮熱、貧血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3　2組PFS、OS比較

觀察組PFS、OS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4　OS相關(guān)影響因素

Cox回歸模型分析顯示OS與轉(zhuǎn)移處數(shù)、治療前Gleason評(píng)分、治療前PSA水平、治療方式均呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，而與患者年齡無顯著相關(guān)(P>0.05)。見表4。

表2　2組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

表3　2組PFS、OS比較月)

表4　Cox回歸模型分析OS的相關(guān)因素

3　討論

國(guó)外文獻(xiàn)[5]報(bào)道稱，手術(shù)去勢(shì)治療低危前列腺癌效果與前列腺癌根治術(shù)、外放療效果相當(dāng)。蔣玉清等[6]研究表明手術(shù)去勢(shì)、藥物分別聯(lián)合抗雄激素治療晚期前列腺癌療效類似。去勢(shì)治療晚期前列腺癌可追溯至1941年，Huggins與Hodges發(fā)現(xiàn)手術(shù)去勢(shì)能有效控制腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展，且第一次證實(shí)內(nèi)分泌治療前列腺有效，開創(chuàng)內(nèi)分泌治療前列腺癌先河。隨著時(shí)間的推移，內(nèi)分泌治療已然成為晚期前列腺癌治療的常用重要方法，但該方法仍為姑息性治療，通常只能延緩疾病進(jìn)展，這與前列腺癌最終多轉(zhuǎn)歸成雄激素抵抗性前列腺癌有關(guān)。對(duì)此采取何種方式將其轉(zhuǎn)歸成雄激素非依賴性腫瘤所需時(shí)間延緩成為當(dāng)下研究的重點(diǎn)。

Goldenberg等[7]研究表明間歇性雄激素阻斷治療能有效延緩轉(zhuǎn)歸為激素非依賴性細(xì)胞時(shí)間。李君等[8]研究表明相比持續(xù)性雄激素去勢(shì)治療，間歇性雄激素去勢(shì)治療晚期前列腺癌效果更好，能明顯改善患者生活質(zhì)量，提高其總生存率。由于較多研究[9-11]表明手術(shù)去勢(shì)、藥物去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌療效相似。為了更好地突出手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物治療前列腺癌的優(yōu)勢(shì)，本研究以單純抗雄激素藥物治療為對(duì)照組，結(jié)果顯示相比單純抗雄激素藥物治療，手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素治療后PSA水平下降更明顯，生活質(zhì)量評(píng)分上升更顯著，PFS、OS也顯著延長(zhǎng)，表明手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素治療能更好地改善晚期前列腺癌患者臨床癥狀，在延長(zhǎng)其存活時(shí)間的基礎(chǔ)上提高患者生活質(zhì)量。這是因?yàn)槭中g(shù)去勢(shì)具有起效快特點(diǎn)，術(shù)后1～12 h便可抵達(dá)去勢(shì)水平，特別是對(duì)臨床癥狀嚴(yán)重患者來說，能快速改善其臨床癥狀；術(shù)后間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療能有效延長(zhǎng)藥物敏感期[12]，而單純抗雄激素藥物干預(yù)雖能通過抑制雄激素活性達(dá)到促前列腺癌細(xì)胞凋亡的目的，但單純用藥難以完全阻斷雄激素，需先借助手術(shù)去勢(shì)快速促使睪酮水平下降至去勢(shì)水平。不良反應(yīng)方面，手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療后性欲減退發(fā)生率明顯高，這可能與患者年齡大、生理機(jī)能相對(duì)下降、手術(shù)影響其生理功能等有關(guān)。另外，本研究還通過Cox回歸模型分析了影響患者總生存時(shí)間的相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者總生存時(shí)間與轉(zhuǎn)移處數(shù)、治療前Gleason評(píng)分、治療前PSA水平、治療方式有關(guān)，其中治療方式即手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療相比單純抗雄激素藥物治療而言，若是試驗(yàn)設(shè)計(jì)成手術(shù)去勢(shì)、藥物去勢(shì)分別間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療可能就不存在相關(guān)性，需進(jìn)一步研究證實(shí)。我們認(rèn)為，對(duì)治療前PSA水平高(500 ng/L以上)、轉(zhuǎn)移數(shù)2處及以上或Gleason評(píng)分高(9分以上)患者來說，即使其臨床符合停藥標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際操作時(shí)決定是否停用抗雄激素藥物仍需慎重考慮，建議除了檢查PSA外，還需根據(jù)患者臨床癥狀、影像學(xué)檢查、轉(zhuǎn)移等情況綜合判斷是否停藥。

綜上所述，相比單純抗雄激素藥物治療，手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療能明顯延長(zhǎng)患者存活時(shí)間，改善其生活質(zhì)量。另外臨床建議根據(jù)治療前PSA水平、Gleason評(píng)分等情況慎重決定抗雄激素藥物停用時(shí)間。