rmhTNF聯合順鉑腔內注射治療惡性漿膜腔積液的臨床觀察

陳劍波　黃貴卿　高會會　康美玲　陳建清

惡性漿膜腔積液是惡性腫瘤晚期患者常見的嚴重并發癥之一，臨床上常常反復出現，難以根治，如能有效控制，對于提高該類患者的生活質量從而延長生存期有著重大意義。目前臨床上普遍采用穿刺置管引流等手段以減輕患者痛苦、緩解癥狀。現收集本院自2011年8月至2015年7月應用重組改構人腫瘤壞死因子(rmhTNF-NC)聯合順鉑治療惡性漿膜腔積液的病例，評價其療效、安全性和對患者生活質量的影響情況。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

收集我院自2011年8月至2015年7月住院的中晚期惡性腫瘤患者，合并惡性漿膜腔積液共117例，其中可入組并進行療效評價的有83例。

1.2　入組標準

①經病理或細胞學檢查確診的惡性腫瘤患者，包括惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌和腎癌；②漿膜腔積液均經細胞病理學檢查發現癌細胞，積液量經CT和(或)超聲檢查診斷為中等量以上積液；③患者存在咳嗽、胸悶、氣喘、心慌、胸痛、腹脹等癥狀；④近兩周內未進行其他藥物局部給藥和(或)全身化療；⑤經臨床評估可耐受局部治療，且預計生存期超過2個月。

1.3　研究對象

從117例患者中按入組標準嚴格篩選出可進行療效評價的病例共83例進行分析。采用信封法隨機抽取分為實驗組(38例)和對照組(45例)。實驗組男性25例，女性13例，年齡33～75歲，其中惡性胸腔積液23例，惡性腹腔積液12例，惡性心包積液3例。對照組男性31例，女性14例，年齡28～70歲，其中惡性胸腔積液26例，惡性腹腔積液14例，惡性心包積液5例。

1.4　治療方法

1.4.1藥品注射用重組改構人腫瘤壞死因子由上海唯科生物制藥有限公司生產，生產批號2011、20150202。注射用順鉑由齊魯制藥(海南)有限公司生產，生產批號2A1A1511014A。

1.4.2治療方案胸腔積液及腹腔積液經超聲定位后穿刺，心包積液在超聲引導下操作。放置中心靜脈導管并固定，持續引流，盡可能排凈積液后，對照組將注射用順鉑50 mg/m2溶于生理鹽水100 ml后于第1天從中心靜脈導管中緩慢注入漿膜腔后，立即夾閉并囑患者轉換體位盡可能使藥液在漿膜腔內均勻分布(具體為：平躺、左側臥位、右側臥位、俯臥位各30～45 min)，每周進行2次灌注，共計2周。實驗組將注射用順鉑50 mg/m2及注射用重組改構人腫瘤壞死因子200萬單位溶于生理鹽水100 ml，生理鹽水從中心靜脈導管中緩慢注入漿膜腔(為預防藥物性發熱，在應用rmhTNF-NC前30 min口服吲哚美辛25 mg)，如上述方法囑患者轉換體位盡可能使藥液在漿膜腔內均勻分布，每周進行2次灌注，共計2周。

治療同時給予適當水化、5-H3受體阻滯劑止吐。治療前后均復查血常規、肝腎功能電解質、漿膜腔超聲檢查、心電圖檢查，若出現不良反應則予對癥處理(如Ⅱ度白細胞減少給予重組人粒細胞集落刺激因子250 μg 皮下注射Qqd等)。

1.5　觀察指標

①臨床療效：包括有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和生活質量改善情況。

②不良反應：包括血液學毒性和非血液學毒性(發熱、胸痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、面部潮紅、過敏反應、呼吸困難等)。

1.6　療效及不良反應評價標準

療效評價參照WHO標準分為：完全緩解(CR)，漿膜腔積液完全消失至少4周以上；部分緩解(PR)，漿膜腔積液顯著減少(超過50%)至少4周以上；穩定(SD)，漿膜腔積液減少不超過50%或增加不超過25%；進展(PD)：漿膜腔積液增加超過25%。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

生活質量依據Karnofsky(KPS)功能狀態評分標準。

不良反應按照WHO抗癌藥物常見不良反應分級標準(NCI-CTC AE3.0版)評定，分為0～5級，3級以上為重度不良反應。

1.7　統計學分析

應用SAS 9.0版軟件進行統計學處理(應用SPSS 18.0統計軟件進行分析)。計數或等級資料的比較用χ2檢驗，計量資料的比較用t檢驗或方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1　臨床療效

38例實驗組中，CR 9例，PR 23例，SD 4例，PD 2例，RR為84.2%(32/38)，DCR為94.7%(36/38)。其中，惡性胸腔積液的RR為87.0%(20/23)，惡性腹腔積液的RR為83.3%(10/12)，惡性心包積液的RR為66.7%(2/3)。

45例對照組中，CR 5例，PR 24例，SD 10例，PD 6例，RR為64.4%(29/45)，DCR為86.7%(39/45)。其中，惡性胸腔積液的RR為69.2%(18/26)，惡性腹腔積液的RR為57.1%(8/14)，惡性心包積液的RR為60%(3/5)。

實驗組有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)(表1)。

表1　實驗組與對照組療效比較/例

2.2　生活質量

實驗組治療后患者的KPS評分較前改善，差異均有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2　實驗組治療前后KPS評分比較

2.3　不良反應

83例均可評價不良反應。兩組患者的主要不良反應是惡心嘔吐和骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ度，給予對癥處理后臨床癥狀均可緩解。將實驗組和對照組的不良反應率進行χ2檢驗，結果顯示，兩組不良反應發生率無統計學意義(P>0.05)。

3　討論

臨床上惡性漿膜腔積液主要包括惡性胸腔積液、惡性腹腔積液、惡性心包積液，如若積液量大可引起胸悶、胸痛、氣喘、呼吸困難甚至端坐呼吸、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等癥狀，生活質量評分急劇下降，嚴重者可直接致死。因此，如何有效控制漿膜腔積液，關乎中晚期腫瘤患者的生活質量、對后續治療的信心及依從性，同時影響患者的生存期[1]。

目前治療惡性漿膜腔積液的方法可分為局部治療和全身治療。局部治療包括漿膜腔反復穿刺、引流后腔內灌注化療藥物、生物制劑[2]或中成藥物[3]等，全身治療則有化療、利尿、限制水鈉攝入、補充白蛋白等措施，但其療效均不甚理想。

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)于20世紀70年代被發現，是1種由巨噬細胞/單核細胞活化產生的具有抑制腫瘤細胞生長和誘導腫瘤退行性變的細胞因子[4-5]。TNF-α的生物學作用有：①可通過先天性免疫和獲得性免疫途徑發揮抗腫瘤效應[6]；②可直接或間接地通過腫瘤新生血管的炎性細胞從而發揮抗腫瘤作用[7]；③大劑量TNF-α可阻斷血管生成從而應用于局部進展期惡性黑色素瘤和軟組織肉瘤的肢體隔離熱灌注治療[8]；④可選擇性地進入腫瘤微環境而顯著增強細胞毒藥物和放療的療效，即增敏作用[9]。

rmhTNF-NC是TNF-α經結構重組改造后得到的人腫瘤壞死因子衍生物，具有活性更高、毒性更低的生物學特征，在局部治療中可獲得較高的藥物濃度從而取得更好的治療效果。近年來，臨床應用rmhTNF-NC單藥治療惡性漿膜腔積液，尤其是惡性胸腹水的報道越來越多，也總結了不少臨床經驗。如劑量相關性[10]、惡性胸水的療效優于惡性腹水[11]等。但對于rmhTNF-NC聯合化療藥物治療惡性漿膜腔積液的報道甚少。本研究對比分析了rmhTNF-NC聯合順鉑及順鉑單藥治療惡性漿膜腔積液，結果顯示，rmhTNF-NC聯合順鉑組療效更好，能更為有效地控制惡性漿膜腔積液，同時顯著提高了患者的生存質量且未帶來更多的副作用，值得臨床推廣。