激素敏感轉移性前列腺癌的臨床預后因素研究

鄭保良　孫國慶

前列腺癌主要死亡因素為遠處轉移，國內目前第一次確診的前列腺癌中，60%以上屬于轉移性前列腺癌[1]。晚期前列腺癌以內分泌治療為主，大部分患者起初對去勢或聯合雄激素阻斷治療有效，但是經過一段時間后，絕大多數患者均會最終發展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cance，CRPC)[2]。一旦進入這個階段，患者預后往往不佳，且臨床上還未發現有效的治療方法，中位生存時間較短[3]。因此，怎樣才能迅速發現哪些患者容易進展為CRPC，并盡早開始內分泌等相關治療，從而使患者生存率得到提高顯得至關重要。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選取2008年3月至2012年3月我院泌尿外科收治的72例激素敏感轉移性前列腺癌患者，經臨床表現、實驗室檢查及病理診斷確診。72例患者年齡55～87 歲，中位年齡75 歲，70歲及以下患者26例，70歲以上患者46例；基線血清PSA值在65 μg/L及以下患者34例，65 μg/L以上患者38例，平均(68.25±5.37) μg/L；血色素值72～165 g/L，50例患者血色素值在130 g/L及以下，22例患者血色素值在130 g/L以上，平均(125.41±11.23) μg/L；堿性磷酸酶在150 IU/L及以下的患者50例，150 IU/L以上的患者22例，平均(197.83±13.58) IU/L。有15例(20.83%)Gleason評分在6分及以下，有36例(50.00%)Gleason評分為7分，有21例(29.17%)Gleason評分在8分及以上。72例患者均存在骨轉移，其中6例患者同時存在內臟轉移，19例患者同時存在四肢骨轉移。我院倫理委員會批準本組研究的實施，所有患者及其家屬都了解本次研究的目的及方法，知情同意書已由患者簽字。

納入標準：通過病理診斷證實為前列腺癌原發病變，并有非常確切的Gleason評分；依據前列腺癌TNM臨床分期標準[4]，確診為晚期轉移性前列腺癌；基線血清PSA、血色素(HGB)、堿性磷酸酶(ALP)均有測定；體內血清睪酮水平在內分泌治療過程中一直保持在1.7 nmol/L以下，即去勢水平；血清PSA、HGB和ALP水平每3～6個月測定一次，當發現PSA不間斷升高或有骨痛癥狀時，每月測定血清PSA、HGB和ALP水平1次；同時實施的檢查還包括胸部X線、腹部B超以及骨掃描等。

排除標準：屬于局限性前列腺癌患者；屬于局部晚期前列腺癌；CRPC患者。CRPC診斷標準：同時具備：血清睪酮達到50 ng/dl以下或1.7 nmol/L以下，即去勢水平；每隔1周，PSA連續升高3次，升高部分超過基礎值50%；抗雄激素撤退治療，氟他胺撤退時間多于4周，比卡魯胺撤退時間多于6周；PSA水平在二線內分泌治療期間升高。

1.2　統計學處理

2　結果

2.1　對比各種劃分條件下患者進展為CRPC的差異

72例患者均進行長短不等的隨訪觀察，末次隨訪時間為2017年2月29日，隨訪時間為8個月～5年，平均隨訪時間(2.73±0.64) 年。最后一次隨訪調查發現，25例患者進展為CRPC，剩下的47例患者仍給予內分泌治療。Gleason評分≥8分、PSA>65 μg/L、堿性磷酸酶>150 IU/L、四肢骨轉移及內臟轉移的患者進展為CRPC的可能性更大。見表1。患者中位無進展生存時間35個月，1、2、3年無進展生存率分別為83.33%、56.94%、41.67%。

表1　不同臨床病理特征條件下進展為CRPC的差異

2.2　激素敏感轉移性前列腺癌預后的單因素分析

單因素分析顯示，激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素包括基線血清PSA值、血色素、堿性磷酸酶、Gleason評分、內臟轉移以及四肢骨轉移，見表2。

表2　激素敏感轉移性前列腺癌預后的單因素分析

2.3　激素敏感轉移性前列腺癌預后的多因素分析

將單因素分析后顯示不相關的因素去除，再進行多因素分析，結果發現，激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素包括基線血清PSA值、堿性磷酸酶、Gleason評分、內臟轉移以及四肢骨轉移，見表3。

3　討論

前列腺癌是國內外最常見的惡性腫瘤之一，流行病學調查發現，前列腺癌地區差異較為顯著，歐美為高發國家[5]。雖然中國與歐美國家相比屬于低發國家，但近幾年的發病率也明顯升高。每位激素敏感轉移性前列腺癌患者的預后效果并不是基本相同的，根據每個人發展為CRPC時間的不同而不同[6]。本組借鑒已有的研究資料[7]，并根據國內實際情況，回顧性分析我院72例激素敏感轉移性前列腺癌患者的臨床資料(均接受了內分泌治療)，以便進一步明確激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的預測因子。

表3　激素敏感轉移性前列腺癌預后的多因素分析

目前臨床上最常用的前列腺癌組織學分級法當屬Gleason評分系統，這套系統可預測前列腺癌的生物學行為，已被相當多的研究定為頗具價值的預后指標[8]。從Gleason評分方面分析，本組將72例患者分為評分7分及以下組和評分8分及以上組，21例Gleason評分8分及以上患者中，有15例(71.43%)患者進展為CRPC，患者中位無進展生存期21個月；51例Gleason評分7分及以下患者中，有10例(19.61%)患者進展為CRPC，患者中位無進展生存期42個月。單因素和多因素分析也說明，激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素中，Gleason評分屬于其中一項。因此可以認為，激素敏感所維持的時間可以由前列腺癌細胞的分化程度決定[9]。

PSA反映前列腺癌的腫瘤負荷量，其在前列腺癌診斷、隨訪及預后中具有至關重要的地位[10]。本組中，34例基線血清PSA值在65 μg/L及以下患者中無1例進展為CRPC；38例基線血清PSA值在65 μg/L以上患者中，有25例(65.79%)進展為CRPC。血清PSA值在65 μg/L及以下患者的中位無進展生存時間相對于血清PSA值在65 μg/L以上患者的中位無進展生存時間較長[11]。單因素和多因素分析也說明，激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素中，血清PSA值65 μg/L以上屬于其中一項。因此可以認為，腫瘤負荷量越大，前列腺癌患者越容易發生激素抵抗[12]。

堿性磷酸酶屬于一種和骨代謝相關的生化標記物，它在一定程度上可以反映骨轉移的嚴重程度以及前列腺癌的預后[13]。本組中，22例堿性磷酸酶在150 IU/L以上的患者中，18例(81.82%)患者進展為CRPC；50例堿性磷酸酶在150 IU/L及以下的患者中，有7例(14.00%)患者進展為CRPC。從單因素和多因素分析來看，激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素中，ALP屬于其中一項。

對于前列腺癌患者來說，中軸骨是最常見的轉移部位，脊柱和骨盆也包括在其中，而轉移到四肢骨及內臟的卻不常見[14]。但如果一旦轉移到四肢骨或內臟，預后通常不佳。本組中，19例患者存在四肢骨轉移，其中就有17例進展為CRPC；53例無四肢骨轉移的患者中，8例進展為CRPC。6例存在內臟轉移的患者均進展為CRPC；66例無內臟轉移患者中，19例進展為CRPC。根據Cox回歸分析，四肢骨轉移和內臟轉移也屬于激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素。因此可以認為，對于臨床分期相同的患者，預后不能統一評價，要根據四肢骨及內臟轉移情況區分開來[15]。

綜上所述，基線血清PSA值、堿性磷酸酶、Gleason評分、內臟轉移、四肢骨轉移是激素敏感轉移性前列腺癌進展為去勢抵抗性前列腺癌的獨立預后因素。