紫杉醇靶向化療對小細(xì)胞肺癌的臨床治療價(jià)值和安全性

賈　利　賈　霖　韓建軍　王　允　高　飛　陳　宓　何　君

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)約占肺癌的20%[1-3]，對放化療敏感，所以初治療時有較高的緩解率，但也伴隨著高繼發(fā)耐藥性，復(fù)發(fā)率高，治療時不得不進(jìn)行全身化療。近年來靶向治療成為1種新興手段，在小細(xì)胞肺癌的治療上也取得了突破性的進(jìn)展，特別是在干擾蛋白藥紫杉醇的作用下產(chǎn)生了較好的療效[4]。紫杉醇靶向藥物在注入人體內(nèi)，該藥物迅速分解成為比其原始藥物分子較小的白蛋白-紫杉醇聚合物，從而與位于血管內(nèi)皮上的白蛋白受體GP60相結(jié)合，再通過細(xì)胞膜內(nèi)陷以胞吞的轉(zhuǎn)運(yùn)方式白蛋白-紫杉醇分子排出血管并聚集在癌癥細(xì)胞周圍，識別癌癥細(xì)胞特異性分泌的SPARC白蛋白受體結(jié)合，從而將紫杉醇藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞組織[5]。故本研究對比紫杉醇靶向藥物和傳統(tǒng)放療藥物的臨床療效和治療后反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選取2015年6月至2016年6月我院收治的且經(jīng)過臨床病理證實(shí)且需要接受治療的78例小細(xì)胞肺癌患者，年齡46～68歲，平均年齡(53±3.4)歲，根據(jù)TNM臨床分期[3]：23例ⅡA期，12例ⅡB期，18例ⅢA期，25例ⅢB期；病理類型：52例小細(xì)胞肺癌，12例小細(xì)胞癌與鱗癌混合，14例小細(xì)胞癌與腺癌混合。觀察組39例患者年齡均值為(52±4.2)歲，12例ⅡA期、6例ⅡB期、9例ⅢA期、12例ⅢB期；病理類型：26例小細(xì)胞肺癌，6例小細(xì)胞癌與鱗癌混合，7例小細(xì)胞癌與腺癌混合。對照組39例患者年齡均值為(55±3.6)歲，11例ⅡA期、6例ⅡB期、9例ⅢA期、13例ⅢB期；病理類型：26例小細(xì)胞肺癌，6例小細(xì)胞癌與鱗癌混合，7例小細(xì)胞癌與腺癌混合。2組患者在數(shù)據(jù)比較上，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。該研究已征得我院倫理協(xié)會同意，患者及家屬知情同意并簽字。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)病理檢查確診小細(xì)胞肺癌；患者經(jīng)評分均有化療指征；kps評分≥70分，病理分期ⅡA～ⅢB期；有可測量和可評估病灶；同意隨機(jī)抽簽決定并且按照標(biāo)準(zhǔn)方案治療的患者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)僅有不可測量病灶；無自知力腦轉(zhuǎn)移患者；具有肝，腎臟功能異常的患者；患有第二原發(fā)惡性腫瘤并且未愈合患者；不具備依從性的患者；有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；存在化療和紫杉醇禁忌證的患者。

1.2　研究方法

根據(jù)SPSS隨機(jī)分組法將78例患者分為2組：紫杉醇靶向化療組(觀察組，39例)和PE化療組(對照組，39例)，各治療3周。2組患者治療前后均接受胸部X線檢查和NSE、CA125檢測，并觀察分析對比各組數(shù)據(jù)。

1.3　治療方法

對照組治療上予cisplatin：75 mg/m2d1+Etoposide：120 mg/m2d1、2、3，3周為1個療程，共治療4療程[4]。

觀察組治療上予注射用紫杉醇白蛋白結(jié)合型：260 mg/m2，d1、d7、d13、d20，靜脈滴注30 min[5]。

1.4　觀察指標(biāo)

依WHO的實(shí)體腫瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)西醫(yī)療效，對比分析2組的影像學(xué)報(bào)告、NSE值，判斷腫瘤緩解程度并得出病灶大小、邊界、腫瘤周圍是否出現(xiàn)浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；觀察2組患者的生活質(zhì)量QOL評分及治療后不良反應(yīng)。

1.5　評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO西醫(yī)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：以X片觀測腫瘤大小，CR+PR作為有效。完全緩解(CR)：腫瘤徹底消失且維持時時間≥28天；部分緩解(PR)：腫瘤體積明顯縮小，且縮小程度≥1/2，維持時間≥28天；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小，但縮小程度<1/2，且維持時間<28天；無變化(NC)；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增加，且增加程度>1/4，或者出現(xiàn)新病灶。NSE值：經(jīng)過治療前后對比NSE值，標(biāo)準(zhǔn)為同一平面取3次，求平均值，計(jì)數(shù)資料用%表示。

QOL評分參照我國衛(wèi)生部擬定的標(biāo)準(zhǔn)[7]：60為滿分，具體評定如下：(1)良好：51～60分，(2)較好：41～50分，(3)一般：31～40分，(4)差：21～30分，(5)極差：20分以下。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　2組患者西醫(yī)療效

觀察組39例，CR 13例(33.3%)，PR 12例(30.8%)，NC 2例(5.1%)，SD 7例(17.9%)，PD 5(12.9%)，總有效率為64.1%。對照組39例，CR 10例(25.6%)，PR 11例(28.2%)，NC 6例(15.4%)，SD 8例(20.5%)，PD 4例(10.3%) 總有效率為53.8%。觀察組西醫(yī)療效優(yōu)于對照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.848,P=0.357)。

2.2　2組患者血液NSE濃度比較

觀察組、對照組治療前后NSE值比較，均有降低，且治療后觀察組NSE值低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3　治療后2組患者生活質(zhì)量評定

觀察組生活質(zhì)量良好率為79.5%，明顯高于對照組的56.4%，差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.768,P=0.029)(表2)。

2.4　不良反應(yīng)比較

觀察組患者出現(xiàn)骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝毒性和消化道等不良反應(yīng)的概率分別為5.1%、2.6%、7.7%、0.0%，對照組分別為20.5%、17.9%、25.6%、7.7%，觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組總不良反應(yīng)率低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1　2組患者治療前后NSE平均值

表2　QOL評分良好率比較(例，%)

表3　2組不良反應(yīng)比較(例，%)

3　討論

近年來，肺癌的發(fā)病率不斷攀升，其中小細(xì)胞肺癌占總肺癌的10%～20%[8-9]。小細(xì)胞肺癌發(fā)病快，病程短，轉(zhuǎn)移快，手術(shù)切除機(jī)會少，但對化療和放療敏感，卻又容易復(fù)發(fā)，所以選擇良好的治療方案和藥物進(jìn)行早期治療是最為理想的治療方式，可以為患者提高5年左右的生存率。病理組織學(xué)上SCLC可分為[9-11]：小細(xì)胞肺癌(包括以往的燕麥細(xì)胞癌)，混合性癌(即小細(xì)胞癌與鱗或腺癌的混合型)。隨著臨床科研人員的不斷研究，靶向治療成為了治療惡性腫瘤的手段，也成了治療肺癌更具有安全性和高療效雙重標(biāo)準(zhǔn)的治療手段之一[12]。靶向治療的藥物設(shè)計(jì)是在分子細(xì)胞水平的基礎(chǔ)上，通過標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物識別腫瘤內(nèi)的某一蛋白受體或者基因片段，在不涉及腫瘤周圍組織的情況下，與致癌位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合而致使腫瘤細(xì)胞特異性死亡的新興治療手段，具有副作用小，細(xì)胞毒性低，高干擾作用，開創(chuàng)了腫瘤治療的新領(lǐng)域。紫杉醇是1971年從短葉紅杉樹的樹皮中分離得到的天然抗癌藥，是唯一一種通過促進(jìn)極為穩(wěn)定的微管聚集并阻止微管正常的生理性解聚從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡并抑制其組織再生的藥物[13]。然而由于紫杉醇幾乎不溶于水的特點(diǎn)使得紫杉醇藥物的開發(fā)變得困難重重。但近年來高速發(fā)展的納米技術(shù)和現(xiàn)代制劑技術(shù)發(fā)展藥物納米化不僅僅解決了紫杉醇幾乎不溶于水難以制成制劑的困難，更解決了紫杉醇藥物隨著藥量增加毒性增強(qiáng)的特點(diǎn)[14]。通過采用開環(huán)聚合法則合成殼聚糖-聚乳酸共聚物，再運(yùn)用納米沉淀法制備包載紫杉醇藥物的納米顆粒，殼聚糖優(yōu)良的包容性，為紫杉醇提供了載體(包封率和載藥量幾乎接近100%)，其高降解能力使得其進(jìn)入人體后迅速降解，因?yàn)榧{米粒具有緩釋和控釋靶向等特性，主要存在于肝，脾，肺，淋巴和少量脊髓中，使得藥物的不良反應(yīng)降到了最低，又提升了藥物吸收的能力，提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。另外，納米顆粒體積較小，能有效防止被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞吞噬，小于500 nm的納米顆粒更是可以在位于胃腸道內(nèi)具有淋巴結(jié)構(gòu)的上皮小囊內(nèi)蓄積，并以完整結(jié)構(gòu)通過淋巴集中的M細(xì)胞將藥物釋放到體循環(huán)內(nèi)。紫杉醇靶向藥物在進(jìn)入人體內(nèi)后自動識別腫瘤特異性分泌的SPARC白蛋白受體(SPARC受體為各種侵襲性癌癥中上調(diào)的細(xì)胞機(jī)制蛋白)，從而聚集在細(xì)胞腫瘤周圍達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度(比非靶向紫杉醇藥物約增高33%)，更高的腫瘤組織分布[15]。正因?yàn)檫@些特點(diǎn)，紫杉醇靶向藥物的毒性降低，在臨床使用時計(jì)量時也可適當(dāng)增加，相比非靶向性的紫杉醇制劑或者放化療方案，其便捷性也獨(dú)樹一幟：在30 min內(nèi)便可以完成輸液，無需特殊的輸液裝置，為患者減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在輸液前無需抗過敏的預(yù)處理。在上述試驗(yàn)中可得知，觀察組和對照組的腫瘤在不同程度上得到緩解，緩解率觀察組高于對照組，NSE觀察組均值低于對照組，生活質(zhì)量評分良好率觀察組明顯高于對照組，且治療后不良反應(yīng)率觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也進(jìn)一步證實(shí)了，紫杉醇靶向化療應(yīng)用于治療小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)用價(jià)值和安全性。

綜上所述，紫杉醇靶向化療在治療小細(xì)胞肺癌時有著獨(dú)特的優(yōu)勢，具有高療效，低藥物毒性，保證了治療后患者的生存質(zhì)量，也提供了快捷便利的治療方式，值得推廣。