奈達鉑分別聯合紫杉醇和培美曲塞一線治療肺腺癌的臨床效果比較

李友濤　萬仁平　黃淼龍　陳　翀　廖洪亮　陳慧勇　劉文粵　甘　穩

據《2015年中國癌癥統計》報道，中國新增癌癥患者達430萬例，其中肺癌引起的死亡率居第1位[1-2]。由于中國肺癌的致病機制、基層診療措施及經濟水平等因素的影響，肺癌的早期篩查及診斷模式在中國仍處于發展階段，絕大多數肺癌患者在確診時已到達中晚期[3]。因此，肺癌的一線化療方案的制定尤為重要，特別是針對肺腺癌。本研究針對肺腺癌確診的晚期患者，采用奈達鉑分別聯合紫杉醇和培美曲塞的一線化療方案治療，比較了2種方案在臨床療效、腫瘤標志物表達變化、不良反應等方面的差異。

1　資料與方法

1.1　納入及排除標準

本研究為臨床試驗，納入標準：a.年齡18～70歲且符合肺腺癌診斷結果的初治患者；b.經影像學檢查且存在至少1個可測量的腫瘤病灶；c.患者TNM分期Ⅲb～Ⅳ期，預計生存期超過3個月；d.KPS評分高于80分；e.患者血常規、心、肝、腎功能指標正常，且不存在化療禁忌證。排除標準：a.年齡低于18歲或者超過70歲；b.已接受過任意藥物的化療方案；c.存在嚴重的心、肝、腎功能病變者；d.血常規異常患者；e.預計無法耐受化療藥物者；f.預計生存期低于3個月。

1.2　一般資料

自2014年6月至2017年6月，依據納入及排除標準，符合本研究的入組患者共計60例，其中男性患者41例，女性患者19例。入組患者年齡范圍為27～70(51.33±11.34)歲，中位年齡51歲，Ⅲb期患者44例、Ⅳ期患者16例。采用隨機分組法原則，由計算機生成數字編碼后，隨機對入組患者進行分組及方案治療。本研究共分為A組和B組，每組30例患者。2組患者在各項指標間均不存在統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1　2組患者基本指標比較(例，%)

1.3　治療方案

A組患者采用紫杉醇聯合奈達鉑化療方案。患者在化療前，進行藥物預處理。待紫杉醇靜脈滴注前1天，靜脈滴注地塞米松10 mg+100 ml生理鹽水，1次/天(共3次)；在化療方案實施前30 min，給予0.4 g西咪替丁和20 mg苯海拉明肌注注射。化療方案：第1天靜脈滴注175 mg/m2紫杉醇(紫杉醇注射液，深圳萬樂藥業有限公司，60 mg/支)+500 ml 5%葡萄糖溶液；第1天給予75 mg/m2奈達鉑(魯貝，齊魯制藥股份有限公司，10 mg/支)+500 ml生理鹽水。每21天為1個化療周期。

B組患者采用培美曲塞聯合奈達鉑化療方案。同樣，患者在化療前進行藥物預處理。患者在化療前1天給予地塞米松10 mg+100 ml生理鹽水靜脈滴注，1次/天(共3次)；同時，進行維生素B12針(1 mg/支)肌注和葉酸片口服；化療方案：患者于第1天靜脈滴注500 mg/m2培美曲塞二鈉(培德，揚子江藥業集團，0.1 g/支)+100 ml生理鹽水；第1天，給予75 mg/m2奈達鉑+500 ml生理鹽水靜脈滴注。每個入組患者在化療前均進行常規鎮吐、護胃等處理。2種方案的化療均以21天為1個周期，所有患者化療時間不少于2個周期。

1.4　隨訪及療效評價方式

本研究對入組患者進行了短期隨訪和長期隨訪。短期隨訪主要為在每個化療周期開始前進行血常規、腫瘤標志物檢測，肝、腎功能及心電圖的檢測；在每個化療周期結束后到下個化療周期開始前，依據NCI-NTC V3.0的評價標準，對不良反應進行記錄評價。此外，每2個化療周期進行胸部CT掃描，依據實體瘤療效評價標準(RECIST)，對腫瘤病灶進行評估。長期隨訪主要為患者化療結束后隨訪，包括每月的電話隨訪及每半年的門診隨訪，主要對血清學及胸部CT掃描結果進行評價。患者的最長隨訪時間為1年1個月。

1.5　統計學分析

采用SPSS 19.0軟件對結果數據進行統計分析，其中計量數據采用t檢驗進行分析，計數數據進行卡方檢驗(χ2)分析；生存分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比較采用Log rank檢驗。P<0.05為差異存在統計學意義。

2　結果

2.1　2組患者近期療效評估

2組患者均完成了2個周期以上的有效化療治療，平均治療周期為5.3個周期。經數據記錄及分析顯示，A組和B組的短期有效率(response rate,RR)分別為43.33%和53.33%。疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為80.00%和86.67%。盡管2組在某些指標存在差異，但差異不具有統計學意義(表2)。

表2　2組患者近期療效評估(例，%)

2.2　2組患者化療前后腫瘤標志物變化

本研究，采用化學發光法分別對2組患者治療前后血液中腫瘤標志物進行了檢測，結果顯示，相比化療前，化療后細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖類抗原125(CA125)的水平均發生降低，其中B組化療前后腫瘤標志物降低具有統計學意義(P<0.05)(圖1)。

圖1　2組患者治療前后腫瘤標志物變化

2.3　2組患者遠期療效評估

2組患者的最長隨訪時間為13個月，最短隨訪時間不到4個月，共存在3例失訪患者。待隨訪結束后，共8例存活患者，其中A組患者中位生存期為10.3個月，B組患者中位生存期為11.7個月。2組患者的1年生存率分別為46.67%(14/30)和53.33%(16/30)。經統計學分析，2組患者在中位生存期和1年生存率上均無統計學差異(P>0.05)。

2.4　2組化療方案安全性評估

本研究中患者不良反應的指標主要表現為白細胞減少、血小板計數降低、惡心、脫發、乏力、便秘、肌酐升高、肌痛、神經毒性、肝腎功能損害、腹瀉、發熱。其中，A組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應主要集中在白細胞減少(26.67%)、血小板計數降低(20.00%)、腹瀉(3.33%)、脫發(6.67%)、肝腎功能損害(3.33%)和肌痛(26.67%)。B組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應主要集中在白細胞減少(10.00%)、血小板計數降低(6.67%)、惡心(3.33%)、肌痛(6.67%)。相比A組，B組不良反應在白細胞減少、血小板計數降低、脫發方面發生率較低，且存在統計學差異(P<0.05)(表3)。

3　討論

在我國，肺癌的發生率和死亡率居惡性腫瘤首位，尤其是非小細胞肺癌[4-6]。肺腺癌作為非小細胞癌的一種類型，引起了包括國際肺癌研究學會等機構的高度重視[7-8]。肺癌高死亡率導致了其治療手段的分期差異性，而早期篩查率低，使得大多肺癌患者確診后已到達中晚期，失去了最佳的手術治療時機[3]。2014年，非小細胞肺癌指南強調了首選兩藥聯合的化療方案在治療晚期肺癌中的重要性[9]。因此，在化療方案的同時，尋找高效安全的藥物組合方式，成為當前臨床研究的方向之一。

早在90年代，奈達鉑單藥作為第二代鉑類抗腫瘤藥物，在臨床有效率及安全性評估上都高于順鉑[9],其聯合用藥的臨床效果也優于順鉑聯合用藥，并且既往臨床研究報道，奈達鉑引起的胃腸道毒性明顯較順鉑降低[10-11]。紫杉醇作為一類復雜次生代謝產物，因其抑制微管蛋白解聚及穩定微管蛋白特性，常聯合鉑類藥物用于臨床化療中，并獲得了較好的臨床應用推廣[12]。培美曲塞作為一類抗代謝類抗癌藥物，通過抑制一系列的酶促反應，阻斷腫瘤細胞核酸的合成，從而殺滅癌細胞。大量臨床研究證實，培美曲塞聯合鉑類在肺癌中的治療療效優于部分第三代藥物，且其不良反應低的優勢使得該藥被美國FDA認可作為治療肺癌的推薦藥物[13]。

本研究，采用隨機分組法，分別研究了奈達鉑聯合紫杉醇(A組)和奈達鉑聯合培美曲塞(B組)在晚期肺腺癌患者中的療效和安全性。陳琳等的一項臨床研究顯示，相比紫杉醇聯合順鉑，培美曲塞聯合順鉑能夠獲得較高的RR和DCR[14]。余清平等也在研究多西紫杉醇與培美曲塞分別聯合順鉑的臨床研究中發現，培美曲塞聯合順鉑組患者存在較長的無進展生存期[15]。在本研究中，在2組患者基本特征無差異的情況下，A和B組的臨床療效高于之前研究的單藥組水平，這表明，培美曲塞或紫杉醇聯合奈達鉑均獲得了良好的臨床療效。

腫瘤標志物的檢測能夠及時預測癌癥患者的病情發展變化，在臨床應用中被廣泛應用。目前，有關肺癌腫瘤標志物主要集中于CYFRA21-1、CEA、CA125、神經特異性烯醇化酶(NSE)[16]。CYFRA21-1因其較高的敏感性和特異性，成為肺癌檢測首選的腫瘤標志物，且研究發現其含量水平與腫瘤組織的生長趨勢存在相關性。盡管CEA和CA125的特異性并沒有CYFRA21-1高，但介于CEA與非小細胞肺癌的復發的關系及CA125半衰期短及代謝快的特性，被用于肺癌療效的輔助監測中[17]。之前，大多數腫瘤標志物的研究主要用于區分肺癌的類型和分期[16-17]。本研究中，無論A組還是B組，化療后CYFRA21-1、CEA和CA125水平均發生下降，但培美曲塞聯合奈達鉑(B組)的血清腫瘤指標降低的更為顯著明顯(P<0.05)。這表明，在腫瘤標志物水平上，培美曲塞聯合奈達鉑的效果要優于紫杉醇聯合奈達鉑。

表3　2組患者不良反應發生狀況/例

化療不良反應的評估是臨床研究中的一項重要指標。通常，奈達鉑在腫瘤治療階段主要引起血小板和白細胞的降低[11]。紫杉醇通常能夠造成惡心、嘔吐、白細胞降低及心肝功能損傷[12]。培美曲塞常見的不良反應主要集中在骨髓抑制、胃腸消化道不良反應及乏力[18]。本研究，2組方案均引起了不同程度的不良反應。相比其他研究，在提高了總體有效率的同時，2組方案均增加了Ⅲ～Ⅳ反應在白細胞減少、血小板計數降低和肌痛(26.67%)的出現。在胃腸道副反應方面，盡管培美曲塞聯合奈達鉑方案存在1例Ⅲ級惡心反應，但2組不良反應發生率并無明顯差異(50.00% vs 46.67%)。相比紫杉醇聯合奈達鉑化療，培美曲塞聯合奈達鉑方案在白細胞減少、血小板計數降低、脫發方面發生率較低(P<0.05)。

綜上所述，奈達鉑分別聯合紫杉醇或培美曲塞在晚期肺腺癌患者的臨床化療中，均顯示出較好的結果。但是，從腫瘤標志物檢測及不良反應等多方面因素考慮，培美曲塞聯合奈達鉑可能具有更好的臨床推廣應用價值。