血液病患者鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度的相關(guān)性分析

苗文娟　林青松　章 萍

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，天津 300020）

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種重要的革蘭陰性條件致病菌，廣泛存在于自然界及人體皮膚、胃腸道、上呼吸道等部位[1]。由于其具有快速獲得和傳播耐藥性的能力，多藥耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌已呈世界性流行，成為全球抗感染領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，更是目前我國最重要的“超級(jí)細(xì)菌”[2]。我院為一家血液病專科醫(yī)院，患者多存在不同程度的免疫缺陷，是各種病原微生物的易感人群[3]。鮑曼不動(dòng)桿菌是我院院內(nèi)感染的常見病原菌，常可引起獲得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等嚴(yán)重感染，甚至危及患者生命。近年來國內(nèi)外研究顯示，抗菌藥物的用量與細(xì)菌的耐藥水平存在一定的量化關(guān)系，即細(xì)菌耐藥性除與細(xì)菌和藥物自身的特點(diǎn)相關(guān)外，還可能與抗菌藥物的用量相關(guān)[4]。本研究對(duì)我院2013年～2017年的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率及抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）的相關(guān)性進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床合理選擇抗菌藥物提供參考。

1　資料與方法

1.1細(xì)菌耐藥率統(tǒng)計(jì)：由本院臨床檢測(cè)中心微生物室提供2013年1月至2017年12月我院住院患者中分離的鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)時(shí)間間隔以半年為一個(gè)計(jì)量單位。標(biāo)本來源于上呼吸道、下呼吸道、血液、糞便、尿液和肛周拭子等，去除同一患者重復(fù)菌株。按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行分離培養(yǎng)，采用VITEK-2 Compact微生物自動(dòng)分析儀（法國生物梅里埃公司生產(chǎn)）進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)，藥敏結(jié)果根據(jù)CLSI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。細(xì)菌耐藥結(jié)果采用WHONT 5.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）統(tǒng)計(jì)：從我院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫提取2013年1月至2017年12月抗菌藥物使用量，與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)一致，統(tǒng)計(jì)時(shí)間間隔以半年為一個(gè)計(jì)量單位。采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。具體計(jì)算方法如下：抗菌藥物使用強(qiáng)度（antibiotics use density，AUD）以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD數(shù)（即DDD/100人天）表示。具體計(jì)算方法如下：AUD=用藥頻度（DDDs）×100/同期收治患者總?cè)颂鞌?shù)。用藥頻度（DDDs）=藥品總消耗量（g）/限定日劑量（DDD），限定日劑量（DDD）依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的抗菌藥物DDD和《新編藥物學(xué)》（第17版）規(guī)定的成人常規(guī)治療劑量確定。同期收治患者總?cè)颂鞌?shù)=該時(shí)間段內(nèi)的出院患者數(shù)×同期平均住院日。某類抗菌藥物的AUD為本院該類所有抗菌藥物的AUD總和。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS18.0軟件對(duì)耐藥率與AUD進(jìn)行相關(guān)性分析，用Spearman相關(guān)法計(jì)算鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)每種抗菌藥物的耐藥率及其與各類抗菌藥物AUD值的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1細(xì)菌耐藥情況：2013年～2017年從我院住院患者中共檢出鮑曼不動(dòng)桿菌2932株，平均年檢出586株，鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率始終居革蘭陰性菌前5位。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。由表1可見，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢呋辛的耐藥率較高，2013年～2017年一直在60%左右，2017年上半年甚至達(dá)到100%，而對(duì)其余幾種抗菌藥物耐藥率均低于20%。除對(duì)左氧氟沙星的耐藥率呈逐年緩慢上升趨勢(shì)外，對(duì)其余幾種抗菌藥物的耐藥率無明顯增加趨勢(shì)。

2.2各類抗菌藥物AUD統(tǒng)計(jì)：統(tǒng)計(jì)2013年～2017年本院住院患者治療鮑曼不動(dòng)桿菌常用的各類抗菌藥物AUD，包括第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺復(fù)方制劑、含他唑巴坦的β-內(nèi)酰胺復(fù)方制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類和甘氨酰環(huán)素類（本類僅替加環(huán)素），結(jié)果見表2。

2.3細(xì)菌耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關(guān)性分析：經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關(guān)性分析結(jié)果見表3（附后）。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率與第四代頭孢菌素類藥物的AUD呈顯著正相關(guān)（r=0.709，P＜0.05），與含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺復(fù)方制劑的AUD呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.745，P＜0.05）；對(duì)左氧氟沙星的耐藥率與第四代頭孢菌素、碳青霉烯類藥物的AUD呈顯著正相關(guān)（r=0.818，P＜0.05；r=0.648，P＜0.05），與第三代頭孢菌素、含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺復(fù)方制劑的AUD呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.778，P＜0.05；r=-0.685，P＜0.05）；對(duì)替加環(huán)素的耐藥率與氨基糖苷類藥物的AUD呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.757，P＜0.05）；對(duì)其他藥物的耐藥率與AUD無相關(guān)性。

表1　2013年～2017年鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)各種抗菌藥物的耐藥率（%）

表2　2013年～2017年住院患者的抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）

表3　2013-2017年鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)各種抗菌藥物的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關(guān)性

3　討　論

鮑曼不動(dòng)桿菌已成為近年來我國院內(nèi)感染中的主要致病菌之一。CHINET監(jiān)測(cè)資料結(jié)果顯示，2005年～2014年，鮑曼不動(dòng)桿菌占分離菌株總數(shù)的比例由9.2%上升至11.1%，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況日趨嚴(yán)重，尤其是近年來我國碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率快速上升，使臨床的抗感染治療面臨巨大挑戰(zhàn)[5]。我院為一家血液病醫(yī)院，患者多存在不同程度的免疫功能低下，加之化療導(dǎo)致的骨髓抑制及中性粒細(xì)胞缺乏等因素，易發(fā)生嚴(yán)重感染。鮑曼不動(dòng)桿菌是我院重要的病原菌之一，分析結(jié)果顯示，2013年～2017年，鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率始終居革蘭陰性菌分離的前5位。

本研究考察了血液病患者醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關(guān)性，以期為抗菌藥物合理使用提供參考依據(jù)。由于受政策、藥品采購供應(yīng)及臨床需求等多種因素影響，醫(yī)院應(yīng)用抗菌藥物的具體品種常常會(huì)有調(diào)整，因此采用具體某種抗菌藥物的AUD與細(xì)菌耐藥性的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果可能發(fā)生偏差。已有研究報(bào)道，細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物的耐藥性可能與該類藥物的使用強(qiáng)度相關(guān)[6]，不僅如此，某類抗菌藥物的使用強(qiáng)度還可能與細(xì)菌對(duì)其他種類抗菌藥物的耐藥性相關(guān)。因此，為消除具體抗菌藥物品種受外界因素影響導(dǎo)致的使用情況不穩(wěn)定引起的偏差，并充分考慮交叉耐藥性的因素，本研究將各類抗菌藥物AUD與鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)不同品種抗菌藥物耐藥率的相關(guān)性進(jìn)行了研究。由于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌也具抗菌作用[2]，因此在本研究中將含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑分為含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺復(fù)方制劑（包括頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林舒巴坦）和含他唑巴坦的β-內(nèi)酰胺復(fù)方制劑（包括頭孢哌酮他唑巴坦和哌拉西林他唑巴坦）分別進(jìn)行分析。研究結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和左氧氟沙星的耐藥率均與第四代頭孢菌素AUD呈顯著正相關(guān)，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率還與碳青霉烯類藥物AUD呈顯著正相關(guān)，這提示對(duì)于血液病合并鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者，在臨床治療時(shí)應(yīng)慎重合理使用第四代頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，以延緩和避免多重耐藥菌的產(chǎn)生。本研究還發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南、左氧氟沙星均與含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺復(fù)方制劑的AUD呈顯著負(fù)相關(guān)，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率還與第三代頭孢菌素AUD呈顯著負(fù)相關(guān)。該結(jié)果表明在藥敏結(jié)果指導(dǎo)下，以頭孢哌酮舒巴坦為基礎(chǔ)的單藥或與其他類別藥物聯(lián)合應(yīng)用治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染是一個(gè)較好的可選擇方案，這與中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[2]及其他相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]一致。氨基糖苷類抗生素因其耳、腎毒性，近些年在國內(nèi)臨床應(yīng)用較少，通常不單藥用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌。而本研究結(jié)果表明，替加環(huán)素的耐藥率與氨基糖苷類藥物的AUD呈顯著負(fù)相關(guān)，通過本研究結(jié)果，建議臨床醫(yī)師可權(quán)衡利弊，合理選用氨基糖苷類抗生素與其他抗菌藥物聯(lián)合治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染。

本研究僅針對(duì)全院總體水平的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性與抗菌藥物使用情況進(jìn)行分析，而抗菌藥物與細(xì)菌耐藥水平之間的相關(guān)性受多種因素影響，尚不能明確二者的因果關(guān)系，有待進(jìn)一步深入研究。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性存在地區(qū)和醫(yī)院差異，臨床醫(yī)師應(yīng)了解當(dāng)?shù)赜绕涫撬卺t(yī)院耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。在選擇抗菌藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗菌藥物的用藥指征，結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果、患者基礎(chǔ)病情、高危因素、當(dāng)?shù)氐募?xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)選擇合理的給藥方案，以延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)展和有效治療耐藥菌引起的感染。