2-乙酰基-4-氟苯酚的合成工藝研究

王永輝，柏一慧，褚海濤

(1.滁州城市職業學院，安徽 滁州 239000；2.浙江師范大學 化學與生命科學院，浙江 金華 321004)

0　引　言

2-乙酰基-4-氟苯酚是合成含氟藥物的一種重要的中間體，是藥物中引入氟原子的一個方法.由于氟對中樞神經藥物的發展起了極其重要的作用[1-3]，含氟有機化合物具有較高的脂溶性和疏水性，在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點，這些藥物已用作抗精神病藥、安定劑、鎮痛劑等，其他含氟藥物還有抗腫瘤藥物、抗微生物藥、抗麻醉藥物等.它們都具有擬態效應、電子效應、穩定性等特性[4.5].

6-氟-4-色滿酮是一種價格較為昂貴又是合成或開發藥物的重要中間體，2-乙酰基-4-氟苯酚是其中重要中間體，而有關其合成方法文獻報道較少[6-10]，因此，探討更好的合成方法具有廣闊的應用前景[11.12].本實驗主要以對氟苯酚和乙酸酐為起始原料，在吡啶催化下，首先合成4-氟苯基乙酸酯，然后在AlCl3催化下通過Fries重排下合成2-乙酰基-4-氟苯酚.該方法在合成中具有原料價廉，工藝流程簡單，污染小，質量高優點，得到了較優結果.

1　實驗部分

1.1　實驗儀器和藥品

表1　實驗儀器

表2　實驗試劑

1.2　實驗方法

用4-氟苯酚A與乙酸酐在吡啶存在下反應生成4-氟苯基乙酸酯B，B在AlCl3作用下進行Fries重排反應得2-乙酰基-4-氟苯酚C.

1.3　實驗過程

1.3.14-氟苯基乙酸酯B的制備

向裝有攪拌器，滴液漏斗和溫度計的250 mL三頸燒瓶中依次加入5.009 g 4-氟苯酚和2 mL吡啶，開動攪拌器，在油浴加熱下，將6.22 mL乙酸酐通過滴液漏斗逐滴加入反應瓶中，30 min后滴完，并使瓶內溫度維持在90 ℃，2 h后停止加熱，測得其在薄層色譜(用石油醚和乙酸乙酯5∶1和混合液做展開劑)中的比移值為0.82.

將反應混合物冷至室溫，減壓蒸餾收集134-138 ℃的餾分即為產物，產量為4.570 g(產率為66.33%).

1.3.22-乙酰基-4-氟苯酚C的制備

在干燥的100 mL圓底燒瓶中迅速加入粉末無水三氯化鋁和產物B，加完后，待反應稍緩和后在油浴中加熱回流(溫度一直保持在140 ℃)，直到不再有氯化氫氣體逸出為止.

將反應混合物冷至室溫，呈黏稠性液體.在攪拌下倒入35 g碎冰的燒杯中(在通風櫥中進行)立刻放大量白煙，液體變成暗綠色，隨后變成黃色固體.再分批加入75 mL5%鹽酸，固體沸騰并有大量熱生成，溶成黃綠色液體，抽濾得粗產物.用石油醚清洗產品再抽濾得暗色產品.粗產品用正乙烷重結晶2次，將結晶放在空氣中干燥得白色粉末狀固體.

2　結果與討論

2.1　第一步反應條件分析與討論

表3　對氟苯酚和乙酸酐的酯化反應結果

第一步反應中需要油浴加熱回流，溫度控制在90 ℃，溫度過低反應無法進行，溫度過高則有大量副產物生成，反應時間由反應程度決定，可用薄層色譜檢測反應的進行程度.當4-氟苯酚過量，會導致無法溶解而影響反應結果.當吡啶和乙酸酐過量，會導致過多的副產物生成.

有報道用冰醋酸做催化劑反應完成需要2 h，產率為74.6%.從實驗可以看出用吡啶做催化劑可以縮短反應時間，大大縮短了這步反應的反應時間.這是由于吡啶在酸性條件下是一個強親核試劑，很容易與對氟苯酚發生親核加成生成不穩定的中間產物，因此吡啶對于這個反應是比較好的催化劑，催化速度比較快.由于濃硫酸等催化劑氧化性太強，影響了催化效率，因此對本實驗可能不太適合.

2.2　第二步反應條件的分析與討論

在第二步反應中需要油浴加熱回流，溫度控制在120 ℃左右，反應溫度對鄰、對位產物比例的影響較大，一般來講，較低溫度(如室溫)下重排有利于形成對位異構產物(動力學控制)，較高溫度下重排有利于形成鄰位異構產物(熱力學控制).反應可以用pH試紙在干燥管口監測所放出的氣體，當試紙不再顯紅色時表明反應已經結束，這個反應大約要持續5-6 h.

表4　產物B在AlCl3催化下發生Fries重排的結果

經實驗證明，溫度高于150 ℃產物顏色比較黑，且產率也比較低.溫度低于110 ℃，顏色較淺，但產率很低.由實驗來看反應溫度在120 ℃左右產率比較高，且產品的顏色也比較正常.產物B和AlCl3的配比以1∶1.7左右為最佳，這是由于無水AlCl3極易吸水，所以過多的AlCl3會帶來更多的副反應，影響到產物C的收率.溫度也不能太高，高了會使產物過快的炭化而使顏色變深，低了會降低產物C的生成(這個由Fries重排反應條件決定).從實驗來看120 ℃比較適當，和文獻值比較吻合.

在第二步反應中，設定其它條件都一樣，4-氟苯基乙酸酯和三氯化鋁的摩爾比為1∶1.7，在此投料比下，產率最高.當三氯化鋁不足，會導致反應不完全，影響結果.當4-氟苯基乙酸酯過量，會導致反應過與劇烈，產生大量副產物.

2.3　反應中一些特殊步驟的處理

在第二步反應中，稱取無水的三氯化鋁要用濾紙密封，碾碎后分批加入圓底燒瓶中，立刻有大量白煙生成并放出大量熱，整個過程需要在通風櫥下進行.

2.4　實驗機理探討

2.4.1制備4-氟苯基乙酸酯B的機理

乙酸酐的羰基易受到親核試劑的進攻，所以反應起始于親核加成，加成產物中間體不穩定，離去基團消去，在酸性條件下得到取代產物.(反應機理如下)

2.4.2制備2-乙酰基-4-氟苯酚C的機理

B在無水的AlCl3的條件下，可發生酰基重排反應，生成鄰位的酚類產物.(反應機理如下)

3　結　論

2-乙酰基-4-氟苯酚是一種重要的藥物中間體，用于多種重要藥物的合成.如奈必洛爾等降壓藥都是用它為中間體來合成的，因此具有廣闊的市場前景.

1)較佳工藝為：1 mol對氟苯酚在2 mL吡啶催化下和1.4 mol乙酸酐，大約90 ℃油浴下酯化0.5 h，生成4-氟苯基乙酸酯，該反應產率為80%.在1.7 mol AlCl3催化下，1 mol 4-氟苯基乙酸酯加熱到120 ℃反應6 h重排得到2-乙酰基-4-氟苯酚，該步產率為68.39%.

2)以該方法生產2-乙酰基-4-氟苯酚，最終產物產率記為55%，具有工藝流程簡單，設備安全可靠，所使用的催化劑和溶劑均為常用原料，生產成本比較低.