黃波：腫瘤種子細胞的“荒原獵人”

張佳星

黑色T恤、短發(fā)，眼前的黃波看上去十分干練。找尋腫瘤細胞的“種子”，是這位中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所副所長這些年一直在忙的事。在實驗室，常能看到他“緊盯”著一場又一場“戰(zhàn)役”——免疫細胞T細胞“圍剿”腫瘤細胞，這是免疫相關(guān)學科的基礎(chǔ)實驗。戰(zhàn)后復盤，在關(guān)注廝殺焦點之外，黃波琢磨起常被忽視的“敵方殘兵”——T細胞殺不死的腫瘤細胞。為了搞清楚那些生命力頑強的腫瘤細胞，黃波用排查法逆流而上，找到腫瘤細胞的初始狀態(tài)——腫瘤種子細胞。近一年來，這些研究成果被刊發(fā)在《自然通訊》《臨床研究期刊》等多個國際期刊上。

用結(jié)果說話，做第一個發(fā)現(xiàn)者

“腫瘤種子細胞就像蟻后和蜂王，可以散播腫瘤。”在黃波的實驗室里，腫瘤種子細胞在顯微鏡下簇成一個個球體，像極了鉆石。“由于它數(shù)量少、不活動，還容易‘變身，所以腫瘤種子細胞很難找。”

1993年，在取得湖北醫(yī)科大學醫(yī)學學士學位后，黃波進入武漢科技大學醫(yī)學院擔任助教。之前的臨床經(jīng)歷，讓他在研究時格外關(guān)注實際案例。“例如，有患者其他部位被測出乳腺上皮細胞癌變，但其乳房并未發(fā)現(xiàn)腫瘤。”黃波說，其實這給科研人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞提供了線索。

在研究大量相關(guān)案例的基礎(chǔ)上，黃波提出了一個大膽的假設(shè)：有些腫瘤細胞休眠了，而它們正是潛伏著的腫瘤種子細胞，但這一假設(shè)卻遭到了質(zhì)疑。

面對質(zhì)疑，黃波決定用實驗成果說話。他要從人體1 013個細胞中找出傳說中能分化、能休眠、能致瘤的腫瘤種子細胞，做“第一個發(fā)現(xiàn)者”。于是，他用逆向思維排查“戰(zhàn)場”，發(fā)現(xiàn)那些T細胞殺不死的腫瘤細胞不增殖，狀態(tài)和休眠很像。

研究中，需要大量的腫瘤種子細胞以備實驗之用，但這種細胞很難保存，稍不留神就分化了。如何才能讓它“永葆青春”呢？2008年，在華中科技大學醫(yī)學院工作的黃波偶得了一種特別的方法。“那天，該院兼職教授汪寧在講生物機械力，提出用物理的方法控制細胞的生命活動。”黃波說，這在當時像是“天方夜譚”，之前從沒聽說過，但他沒有抗拒新理念，“我和汪寧聊了整整一下午，之后一直保持聯(lián)系。”

多年后，那個無心插柳的下午，給了黃波“招安”腫瘤種子細胞的利器。“細胞除了接受化學分子的信號，還接受力的信號。”黃波說，生命活動的基礎(chǔ)物質(zhì)蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化可以通過化學反應，也可以用力直接“扭轉(zhuǎn)”。

前期的積累，讓黃波團隊擁有了其他人沒有的優(yōu)勢。他的團隊和汪寧教授團隊一起模擬體內(nèi)細胞所處的環(huán)境，發(fā)明了三維纖維蛋白軟膠，以此用作細胞培養(yǎng)基質(zhì)。通過基質(zhì)的軟硬調(diào)節(jié)，團隊便可“拿捏有度”地控制細胞的分化、增殖等生命活動。

利器在手，黃波團隊最終找到了不分裂、代謝低的休眠腫瘤種子細胞。

拷問機理，從零開始解密“黑盒子”

“罪魁”被俘后，黃波便開始了“審訊”和“拷問”工作。“既然是在和T細胞的‘廝殺中進入了休眠狀態(tài)，那肯定是T細胞釋放了什么東西啟動了它的休眠程序。”黃波說。

抗腫瘤免疫反應中最重要的是γ干擾素，它已被證明能啟動腫瘤細胞的自殺程序。“那么它能不能啟動腫瘤細胞的休眠程序呢？”帶著這樣的疑問，黃波團隊開始了驗證工作。

團隊從正反兩方面進行試驗：封閉掉“格斗”中T細胞釋放的γ干擾素，發(fā)現(xiàn)休眠的腫瘤種子細胞可以生長；去掉T細胞，直接用γ干擾素作用腫瘤種子細胞，發(fā)現(xiàn)它進入了休眠狀態(tài)。

那么，這個休眠程序是如何被啟動的？黃波將這種啟動機制假設(shè)為“生命起源時所具有的本能”。“最初的細胞是單細胞，它們在地球原始環(huán)境中面臨兩重危害：一是病原體的攻擊，一是有毒化學品的攻擊。”黃波還原出細胞的“生存戰(zhàn)爭”，戰(zhàn)爭有三種結(jié)局：細胞消滅入侵者、被殺或休眠。

“雜志審稿人回復時問我，你是怎么想到的？”黃波回憶說，當時專家們也不解“一切為何會如此巧合”。

黃波卻不以為意，在他的理念中，生命體是一個有著嚴密邏輯的整體。能理得清這個邏輯的研究者，才能發(fā)現(xiàn)“真相”。黃波說，腫瘤種子細胞繼承了原始細胞的休眠能力，為了防止有毒化學品攻擊，它啟動了防毒機制、進入休眠狀態(tài)，保存實力、伺機再動。

為了搞清楚防毒機制，一直研究免疫信號通路的黃波，跨界到毒理信號通路，開始尋找線索。“A hR（芳香族碳氫化合物受體）存在于原始細胞的胞漿里，是最早感受到有毒化學物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子。”黃波說。

受體牽引出通路，經(jīng)過反復試驗，黃波團隊重現(xiàn)了整個過程：在腫瘤組織中，T細胞釋放的γ干擾素進一步激活I(lǐng)D O- K yn- A hR（中毒相關(guān)通路），進而誘導腫瘤種子細胞進入休眠狀態(tài)。“對于這樣的機理，現(xiàn)在講起來頭頭是道，但當初探索時面對的完全是一個‘黑盒子。”黃波說。

結(jié)合熱點研究，把腫瘤細胞堵在半道

“現(xiàn)在，我會在很多學術(shù)會議上作演講，將這些發(fā)現(xiàn)介紹給學術(shù)界，但大家接受起來還是需要一個過程。”盡管拿出了依據(jù)，也明確了機制，但這一理論對學界來說還是一種“震動”。休眠機理相關(guān)文章投到《腫瘤細胞》時，編輯表示“休眠”仍是一個假說，不便刊登。文章后被轉(zhuǎn)投到《自然通訊》并被接納。

理論不被接受，這沒有打擊黃波團隊的自信，他們決定從熱點研究入手，與當下火爆的PD- 1（免疫檢查點抑制劑）治療結(jié)合起來。黃波說，雖然PD- 1很熱，但它的發(fā)生機理是什么，此前學界并沒有答案。

“T細胞打來一拳，腫瘤細胞又打回去，”黃波邊說邊揮起拳頭，仿佛目擊了“廝殺”的全過程。順著這個思路，團隊繼續(xù)追蹤，發(fā)現(xiàn)T細胞的“出拳”不僅促使腫瘤種子細胞進入休眠狀態(tài)，也進行了“反擊”。

談到這些基礎(chǔ)研究的應用前景，黃波充滿自信。“PD- 1抗體治療法是在‘終點堵截，治療復雜、風險很大，我們的方法卻可以在中途阻斷腫瘤細胞。”他說。